氯代嘧啶中间体制造技术

本发明专利技术涉及某些新的嘧啶中间体和其盐，其制备方法和转化为可用于医疗的９－取代的－２－氨基嘌呤的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及某些新的嘧啶中间体，其制备方法和其向9-取代的-2-氨基嘌呤的转化如某些碳环，杂环和非环嘌呤核苷类，以及其盐，酯和药用衍生物。大量的2-氨基嘌呤核苷类已显示可用于治疗或预防病毒感染，例如下式(A)所示的化合物被描述为具有抗人体免疫缺乏病毒(HIV)和肝炎B病毒(HBV)的较强活性(EP 0434450)。 已提出的制备9-取代的-2-氨基嘌呤的方法一般从嘧啶化合物开始，与糖类残基偶合，并环化形成咪唑环且引入任意合适的6-取代基。已被划分为可用于制备9-取代的-2-氨基嘌呤的嘧啶化合物包括2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶、N，N’-(4，6-二氯-2，5-嘧啶基)双甲酰胺，也包括N-2-酰化的嘧啶衍生物如2-乙酰氨基和2-异丁酰胺衍生物(美国专利5087697)。合成这些中间体的方法一般包括很多步骤其中一些很难实施和产生低产率，所有这些方法高于几克，妨碍任何实际规模，因而是困难的和不经济的。合成中间体2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的方法包括用氯化氧磷直接氯化易得的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶。此反应的初始检查由Temple等人进行(J.Org.Chem.1975，403141-3142)。这些作者断言反应是不成功的，明显因为嘧啶环系的降解。Hanson(SmithklineBeecham，WO91/01310，美国专利5216161)随后描述了在大摩尔过量的氯化季铵或胺的盐酸盐存在下与氯化氧磷回流而直接氧化2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的方法。我们已检查了此方法并重复得到比在Smithkline Beecham专利说明书中说明的低得多产率(＜10％)的粗2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶。2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶大量分解为覆盖仪器的焦油，结合要处理大量由不溶的胺盐产生的固体的问题，构成了明显的缺点并使这样的方法大规模化不能实现。Legraverend等人的改进(Synthesis 1990587-589)，即用乙腈作为溶剂并将五氯化磷加到氯化氧磷和氯化季铵中，结果，在我们的实践中，以2-5克的规模分离出约30％(色谱纯化后)的2，5-二氨基-4，6-二氯吡啶。同样地，由于形成焦油状沉淀，使得高于几克的规模不能实现。一份最近的Lonza AG专利说明书(EP-0552758)提出当2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的5-氨基用烷氧羰基保护基保护时用氯化氧磷氯化可得到较高产率(35-65％)。此改进被宣称简化了氯化步骤，其中用于上面讨论的前述方法中的胺和五氯化磷不需要。这产生了一个新问题，即需要除去烷氧羰基保护基使嘧啶中间体能转化为嘌呤。实际上，Lonza AG说明书没有显示这类5-保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶可以有利的方式转化为嘌呤。合成N，N’-(4，6-二氯-2，5-嘧啶基)双甲酰胺的合成方法是2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶与甲酸和乙酐反应(Hamden等人，J.Med.Chem.1990，33187-196和美国专利5159076)。合成N，N’-(4，6-二氯-2，5-嘧啶二基)双甲酰胺(Temple等人，J.Org.Chem.1975，403141-3142)所需要的N-2-酰化的衍生物，以及2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的五步合成途径从2-氨基-6-氯嘧啶-4-酮开始，并含有包括引入5-硝基和随后处理并还原非常活泼的5-氨基-4，6-二氯嘧啶中间体的步骤，使规模化不能实现。很多步骤合成这些中间体的产率是很低的(Legraverend等人，Synthesis1990587-589)。我们现已发现某些可用于制备上述的9-取代的-2-氨基嘌呤的新合成途径和可用于合成上述已知中间体的新嘧啶中间体。本专利技术的-个方面，我们提供如下可用于合成2-氨基嘌呤的新中间体，即式(I)、(II)和(III)的化合物 其中R1和R2，可以相同或不同，选自C1-8直链烷基、C1-8支链烷基、C3-8环烷基，和可被非强制性取代，例如被C1-4烷基或卤素(例如Cl)取代的芳基(如苯基或萘基)。在本专利技术的优选方案中，R1和R2都是甲基。这些新中间体可以良好的产率容易地制备，并可用于制备大量不同类型的2-氨基嘌呤，包括式(A)的核苷类，famciclovir(EP 0182024)，penciclovir(EP 0141927)，H2G(EP 0343133)，(1’S，3’S，4’S)-2-氨基-1，9-二氢-9--6H-嘌呤-6-酮(EP 0420518)，和其它9-取代的-2-氨基嘌呤，条件是9-取代基不由糖苷键连接。本专利技术的另一个方面，我们提供合成式(I)、(II)和(III)新中间体，和已知中间体2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(IV)的方法。这些方法在下面的简化的框图中被举例说明，该框图只说明合成这些中间体的可能途径2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶 本专利技术也提供式(I)化合物的方法，包括用式(V)的卤代亚甲基亚铵盐(Vilsmeier试剂)氯化2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶。 其中R1和R2如前定义。式(V)化合物，可从大量仲胺的甲酰胺通过与各种酰卤，如氯化氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、光气，和草酰氯反应而制备，例如C.M.Marson，Tetrahedron 1992，483660-3720综述和其中的参考文献详细描述的。在氯化期间防止二氨基嘧啶大量分解的优点通过用两摩尔当量的Vilsmeier试剂(V)就地保护氨基给出双甲脒中间体(由薄层色谱检测)，反应用额外当量的Vilsmeier试剂进行时随后氯化为式(I)化合物而实现。这类双甲脒衍生物的改进的溶解性是本方法的附加的优点，促进随后氯化为式(I)化合物和其分离和简单纯化。如在Lonza说明书(EP0552758)中所述的用5-烷氧羰基保护基的缺点被避免，因为在式(I)化合物中的甲脒基在微和条件下以分步方式容易地水解形成中间体体(II)和(III)；或式(I)化合物可被直接水解为式(III)化合物。化合物2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(IV)可如下制备A)式(I)化合物的水解；B)式(II)化合物的水解；或C)式(III)化合物的水解。(I)、(II)、或(III)水解为2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶在pH3+/-0.5通过加入水-共溶性溶剂，如乙醇方便地进行。水解在pH1-2更有效，与在较高pH相比具有更低的反应时间。在pH1-2是适当的，然而，为了防止2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶水解为羟基嘧啶，当其形成时，就将其萃取到与酸的水溶液不混溶的有机层中。当水层的pH低于1时，将产物萃取到有机层中是无效的((IV)的PKa被发现为约0.5，而嘧啶环在低于pH1时明显地质子化)。优选地，用于此水解的酸应该是不溶于有机层的，例如磷酸或硫酸。有机溶剂应该是对酸水溶液稳定的，而(IV)在其中是可溶的。对有机层满意的溶剂包括甲苯和卤代烃溶剂如二氯甲烷，氯仿，和1，2-二氯乙烷。完成后，有机层被简单地洗涤，例如用饱和的碳酸氢盐水溶液，干燥并浓缩，不需纯化提供(IV)。式(III)化合物可被如下制备A)式(I)化合物的选择性水解；或B)式(II)化合物的选择性水解。式(I)或(II)化合物水解为(III)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］、可以相同或不同，选自Ｃ↓［１－８］烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基，和可被取代的芳基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM达卢治，MT马丁，MJF富盖特，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]