对中枢神经系统具有药理活性的化合物的制备方法技术方案

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及制备具有以上所示的式（Ⅰ）的嘧啶化合物或它的酸加成盐的方法。 式中：Ｒ↓［１］是ＮＨ↓［２］，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基或Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基；Ｒ↓［２］是氨基；Ｒ↓［３］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，三氟甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）硫代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），二［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氧基］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或其中的Ｘ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，苯氧基或苄氧基的ＣＨ↓［２］Ｘ基；Ｒ↓［６］是氢，卤素，硝基或氨基；以及Ｒ↓［８］是氢或卤素。 本发明专利技术的方法所制备的化合物可应用于治疗其谷氨酸释放受影响的哺乳动物的中枢神经系统疾病和失调症。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和失调，如预防大脑局部缺血损伤的嘧啶类化合物，涉及含有它们的药物组合物，涉及它们在治疗这类失调中的应用，并涉及制备它们的方法。谷氨酸是一种可作为神经传递质的刺激性氨基酸。但是，当其细胞外的浓度足够高时，谷氨酸就作为强的神经毒素，能够杀死中枢神经系统中的神经元(Rothman和Olney(1986)Prog.Brain.Res.，63，69)。谷氨酸的神经中毒效应和许多中枢神经系统失调和疾病症状，包括大脑局部缺血损伤、癫痫和慢性神经变性失调，如早老性痴呆、运动原系统失调、和亨廷顿舞蹈病有关(Meldrum Clinical Science(1985)68，113～122)。此外，谷氨酸和其它神经病学的失调，如躁狂抑郁症、抑郁症、精神分裂症、高压神经病学综合症、慢性疼痛、三叉神经病和偏头痛有关。在欧洲专利申请No.21121中公开了一组3，5—二氨基—6—(取代苯基)—1，2，4—三嗪，它们具有治疗中枢神经失调，例如治疗癫痫的活性。该申请中所述的一个化合物，3，5—二氨基—6—(2，3—二氯苯基)—1，2，4—三嗪(lamotrigine)已经显示出抑制刺激性氨基酸、谷氨酸和天冬氨酸的释放，(Leach等；癫痫27，490～497，1986，A.A.Miller等，新抗惊厥药(New anticonvulsant drugs)Ed.Meldrum和Porter，165～177，1987)。本专利技术者发现了一系列如结构式I所定义的取代的嘧啶化合物，它们是有效的谷氨酸释放的抑制剂，这些化合物被用于治疗上述中枢神经系统的失调和疾病症状，结构式I的嘧啶化合物也是天冬氨酸释放的抑制剂。因此，本专利技术的第一方面提供了结构式I化合物或其酸加成盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的中枢神经系统失调或疾病的药物中的应用，其中 在结构式I中，R1和R2是相同的或不同的，并选自氢、卤素、羟基、烷氧基烷基、烷硫基和NR′R″基，其中R′和R″是相同的或不同的，并选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或它们与氮原子连接在一起形成以一个或多个烷基任意取代的，并任意地含有另外的杂原子的环；R3是氢、被一个或多个卤素基团任意取代的烷基、或是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、卤素、氨甲酰基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、S(O)n烷基、二(烷氧基)烷基、—C(R)NOH或—COR或—CO2R，其中R是氢或烷基、或CH2X基，其中X是羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤素、氰基、NR′R″，其中R′和R″如上文所定义、S(O)n—烷基，其中n为1或2、或SO2NR′R″；每一个R4至R8是相同的或不同的，并且其每一个选自氢、卤素、烷基、全卤代烷基、氰基、氨甲酰基、羧基、COR、硝基、氨基、烷基磺酰氨基、烷氧基、S(O)n—烷基，其中n为1或2、或SO2NR′R″；或R4和R5或R5和R6一起为—CH＝CH—CH＝CH—基或—CH2—CH2—CH2—CH2—基，此时R7和R8均为氢并且嘧啶环上的任意一个氮原子可以为N烷基取代的或任意地为N氧化物；上述的烷基或包含烷基的部分具有1至6个碳原子，芳基或含芳基的芳基部分含有6或10个碳原子。结构式I的某些化合物为手性的，并且预计在这些例子中，结构式I既包括外消旋混合物又包括这些化合物的单个对映体。也可预计到当R1、R2和R3中的一个或多个为羟基时，它们可能以其互变异构体形式存在。优选的作为谷氨酸的有效抑制剂的一类结构式I的化合物是在结构式I中R1和R2之一为氨基、而另一个选自氨基羟基、卤素、吗啉代、哌嗪基、N—烷基哌嗪基、N，N—二烷基氨基、N—烷基氨基或烷硫基R3为被一个或多个卤素基团任意取代的烷基、或为烷基、烷硫基、氢、羟基、烷氧基、卤素、羧基、氨甲酰基、或CH2X基，其中X为羟基、苯氧基、苄氧基、烷氧基或烷硫基；R4和R5之一为卤素，而另一个选自卤素或氢；R6为卤素、氢、硝基或氨基；R7为氢、卤素、氰基、烷硫基、SO2NR′R″、烷基、硝基、氨基或甲基亚磺酰氨基；和R8为氢或卤素。在本专利技术中，R1优选地为羟基、氨基、N—烷基氨基、N，N—二烷基氨基、吗啉代、哌嗪基、N—烷基哌嗪基； R2优选为氯、氨基、N，N—二烷基氨基或哌啶子基；R3优选为氢、烷基、甲氧基甲基、三氟甲基、苄氧基甲基、苯氧基甲基或甲硫基甲基；R4至R8优先选自氢和氯，优选的烷基部分含有1至4个碳原子。在结构I中，有利的为至少R1和R2之一为氨基，而另一个为氨基、哌嗪基或N—甲基哌嗪基、N—烷基氨基、N，N—二烷基氨基；和R3为氢、甲基、三氟甲基或甲氧基甲基。结构式I优选的特征为R4、R5和R7中的两个为氯，特别优选的R4、R5和R7均为氯。这类化合物为谷氨酸释放的高效抑制剂。NR ′ R″基的优选实例为氨基、N—甲基氨基、N—乙基氨基、N，N—二甲基氨基、哌嗪基、N—甲基哌嗪基、哌啶基、和吗啉代。在结构式I中尤其最佳的一类化合物为其中R1选自氨基、哌嗪基、N—甲基哌嗪基、N—吗啉代、N，N—二甲基氨基、和N—乙基氨基；R2为氨基；R3选自三氟甲基、氢、甲基、苄氧基甲基、甲氧基甲基和甲硫基甲基；R4为氯；和R5、R6和R7中至少一个为氯，其余的选自氢、氯和硝基；和R8为氢；或R4和R8均为氢，R5和R7均为氯和R6选自氢、氯和硝基。本专利技术还提供了结构式I的一小类化合物，它们在作为谷氨酸释放的有效的抑制剂的同时，只显示出对二氢叶酸还原酶弱的(即IC50大于20μm)或小的抑制效应。此外，在本专利技术的优选实施方案中提供了结构式I的化合物，其中R1至R8如前文所定义，其条件为当R7为卤素时，那么R3为氢、全卤代烷基、甲基或甲氧基甲基和/或R6为硝基和/或R1为N—烷基哌嗪基、吗啉代、N，N—二甲基氨基、哌嗪基或N—乙基氨基；或者其条件为当R6为氯时，那么R4为卤素，并且R3为氢、全卤代烷基、甲氧基甲基、甲基或卤素和/或R1为N—甲基哌嗪基、哌嗪基、吗啉代或N，N—二甲基氨基、或N—乙基氨基。结构式I的化合物可用于治疗或预防哺乳动物的中枢神经系统的急性和慢性失调。急性疾病包括由各种病因，如中风、心动停止、分流术外科、新生期缺氧和低血糖而引起的大脑局部缺血；而且也包括身体损伤或脊髓或脑的损伤所引起的大脑局部缺血。可被治疗的慢性神经变性的失调包括早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、橄榄体脑桥小脑的萎缩、运动原系统失调。其它可用结构式I化合物治疗的神经病学疾病包括抑郁症、躁狂抑郁症、精神分裂症、慢性疼痛、癫痫、三叉神经痛和偏头痛。另一方面，本专利技术提供了治疗或预防哺乳动物包括人的CNS失调或疾病的方法，其包括给哺乳动物服用非中毒有效量的结构式I化合物或其酸加成盐。本专利技术尤其提供了治疗易被感染的或中枢神经系统具有神经中毒细胞外谷氨酸浓度的哺乳动物的方法，其包括给哺乳动物服用非中毒有效量的结构式I化合物或其酸加成盐。本专利技术某些取代的苯基嘧啶在本领域中已知具有抗疟活性。如参见Brit.J.Pharmacol.6，185～200(1951)；JACS，73，3763～70，(1951)。其它的苯基嘧啶见于Chem.Biol.Pteridines，463～468，(1982)和Pharmacothera本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备如下所示的式（Ⅰ）的一种嘧啶化合物或它的酸加成盐的方法＊＊＊ （Ⅰ）式中：Ｒ↓［１］是ＮＨ↓［２］，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基或Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基；Ｒ↓［２］是氨基；Ｒ↓［３］是 氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，三氟甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）硫代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），二［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氧基］（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］烷基），或其中Ｘ是羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，苯氧基或苄氧基的ＣＨ↓［２］Ｘ基；Ｒ↓［６］是氢，卤素，硝基或氨基；Ｒ↓［８］是氢或卤素；该方法包括将氯苯基丙烯腈与脒反应并分离所形成的如游离碱的嘧啶化合 物或它的酸加成盐，其特征在于：（１）将如下所示的式（Ⅱ）化合物＊＊＊（Ⅱ）式中：Ｌ是离去基团，Ｙ是氰基，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［６］，和Ｒ↓［８］的定义如上所述，与如下所示的式（Ⅲ）化合物或它的盐进行反应＊＊＊ （ Ⅲ）式中Ｒ↓［１］的定义如前所述（２）将得到的具有式（Ⅰ）的嘧啶化合物作为游离碱或它的酸加成盐分离出来，以及（３）任意选择地将该游离碱转化成它的酸加成盐或者转化成另一种式（Ⅰ）的嘧啶化合物或它的酸加成盐；。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AA米勒，MS诺布斯，RM海德，MJ利奇，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]