制备核苷代谢抑制剂的方法及中间体化合物技术

一种制备式（Ｉ）化合物的方法，其中，Ｂ选自ＯＨ、ＮＨ＃－［２］、ＮＨＲ、Ｈ或卤素；Ｄ选自ＯＨ、ＮＨ＃－［２］、ＮＨＲ、Ｈ、卤素或ＳＣＨ＃－［３］；Ｒ是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；Ｚ选自ＯＨ、氢、卤素、羟基、ＳＱ或ＯＱ，Ｑ是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；或它们的互变异构体；或它们的药学上可接受的盐；或它们的酯、或它们的药物前体，该方法包括使式（ＩＩ）化合物与从式（ＸＩＸ）化合物夺取的溴或碘原子产生的阴离子反应，形成式（ＸＸ）的化合物。式（ＸＸ）化合物经Ｎ－和Ｏ－脱保护获得式（Ｉ）化合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一些核苷类似物的制备方法，和对这些方法有用的新颖中间体化合物及其制备方法。
技术介绍
作为嘌呤核苷磷酸化酶的有效抑制剂并对抑制T-细胞机能和/或治疗和/或预防原虫寄生虫引起的感染有用的化合物，在Biochemistry，1998，37，8615-8621和我们的待批准PCT国际专利申请PCT/US98/21717(WO99/19338)中有所陈述。仍需要制备这些化合物的其它的更为简便的方法。因此，本专利技术目的是提供制备这些化合物的另一种方法，至少为公众提供有用的选择。专利技术概述本专利技术第一方面，提供制备下式化合物的方法 其中，B选自OH、NH2、NHR、H或卤素；D选自OH、NH2、NHR、H、卤素或SCH3；R是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；Z选自OH、氢、卤素、羟基、SQ或OQ，Q是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；或它们的互变异构体；或它们的药学上可接受的盐；或它们的酯、或它们的药物前体，该方法包括下列步骤(a)使下式(II)的化合物相继与卤化剂和位阻碱反应形成亚胺 其中，Z’是氢原子或卤原子、式SQ或OQ基团、或三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基，Q是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；(b)用通过从式(XIX)化合物夺取溴或碘产生的阴离子，与上面制得的亚胺缩合 其中，R5是溴原子或碘原子，R6是N-保护基，B’和D’各自独立选自H、OR7和N(R8)2，R7和R8分别是O-和N-保护基，制得式(XX)的1-C-(吡咯并嘧啶-7-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇衍生物(1-C-(pyrrolopyrimidin-7-yl)-1，4-dideoxy-1，4-imino-2，3-O-isopropylidend-D-ribitol) 其中，R9是氢原子，z’按照上面对式(II)化合物的定义，R6、B’和D’按照上面对式(XIX)化合物的定义；(c)任选，使式(XX)化合物转化为其中Z’、R6、B’和D’按照上面定义，但R9是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的式(XX)的化合物，或者任选地，使其中Z’是三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基的式(XX)化合物转变为其中R6、R9、B’和D’按照上面定义，但Z’是OH的式(XX)的化合物；(d)按照对O-保护基和N-保护基在使用中的要求，通过酸或碱催化的水解或醇解或催化氢解，使步骤(b)或(c)制得的式(XX)化合物N-脱保护和O-脱保护，制得上面定义的式(I)化合物。需要式(I)的药学可接受盐、酯或药物前体时，所述方法还包括下列步骤采用本领域的已知方法，将制得的式(I)化合物转变为需要的药学可接受盐、酯或药物前体。较好的实施方案中，步骤(a)中使用的卤化剂是N-氯琥珀酰亚胺。一个较好实施方案中，步骤(a)中使用的位阻碱是四甲基哌啶化锂(lithiumtrtamethylpiperidide)。在步骤(b)，宜使用丁基锂或镁，从式(XIX)的化合物夺取溴原子或碘原子。式(XIX)中的N-保护基R6较好的是烷氧基甲基(如苄氧基甲基)、甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)或芳甲基(苄基)。O-保护基R7较好的是烷基或芳甲基(如甲基、叔丁基或苄基)。各N-保护基R8较好的各自是芳甲基(如苄基或4-甲氧基苄基)、或两个R8基团一起形成2，4-己二烯-2，5-基。本专利技术第二方面，提供式(XX)的化合物 其中，R9是氢原子、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，Z’是氢原子或卤原子、羟基、式SQ或OQ的基团、或三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基，Q是任选取代的烷基、芳烷基或芳基，R6是N-保护基，B’和D’各自选自H、OR7和N(R8)2，R7和R8分别是O-保护基和N-保护基。式(XX)化合物较好的是其中R9是氢原子或叔丁氧基羰基，Z’是羟基、叔丁基二甲基甲硅氧基或甲硫基，R6是苄氧基甲基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基或苄基，B’是甲氧基、叔丁氧基或苄氧基和D’是氢或氟原子、二苄基氨基或二(4-甲氧基苄基)氨基的化合物。本专利技术第三方面，提供了制备按照上面定义的式(XX)化合物的方法，该方法包括按照上面定义的制备式(I)化合物的步骤(a)和(b)；以及和任选的下列步骤(a)通过和烷氧基羰基化剂或芳烷氧基羰基化剂反应，使R9由氢原子转化为烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；或(b)通过和氟化物源或酸反应，使Z’由三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基转化为羟基。本专利技术第四方面，提供了制备按照上面定义的式(I)化合物、或其药学可接受盐、酯或药物前体的方法，该方法包括按照使用中对O-保护基和N-保护基的要求，通过酸或碱催化的水解或醇解或氢解，使式(XX)的化合物N-脱保护和O-脱保护，制得按照上面定义的式(I)的化合物。本专利技术第五方面，提供按照上面定义的方法制备的式(I)和(XX)的化合物。本专利技术第六方面，提供制备2-氨基-3H，5H-吡咯并嘧啶-4-酮的方法，该方法包括使化合物2-(N-二甲基氨基亚甲基)氨基-6-(2-二甲基氨基乙烯基)-5-硝基嘧啶-4-酮与能还原硝基的试剂反应，制得化合物2-氨基-3H，5H-吡咯并嘧啶-4-酮。使用的还原剂较好的是连二亚硫酸钠水溶液。或者，采用催化加氢进行还原。当使用的试剂是联二亚硫酸钠水溶液(较好的试剂)时，该方法宜在升温，较好在约100℃下进行。这种制备方法较好的包括使化合物2-氨基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-4-酮与能进行二烷基氨基甲基化的试剂反应，制备化合物2-(N-二甲基氨基亚甲基)氨基-6-(2-二甲基氨基乙烯基)-5-硝基嘧啶-4-酮的初始步骤。用于进行二烷基氨基甲基化的试剂较好的是DMF二甲基缩醛和DMF的混合物。该步骤宜在约100℃加热下进行。或者，这种试剂可以是Bredereck试剂(叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷)。本专利技术第七方面，提供采用上面定义的方法时制备的化合物2-氨基-3H，5H-吡咯并嘧啶-4-酮。本专利技术第八方面，提供下式(A)的化合物 其中，Y是有1-8个碳原子的未取代或取代的烷基或芳烷基。本专利技术第九方面，提供制备化合物3H，5H-吡咯并嘧啶-4-酮的方法，该方法包括使上面定义的式(A)的化合物与能输送甲酰基等价物的试剂反应的步骤。使用的试剂较好的是乙酸甲脒(formamidine acetate)。式(A)化合物较好的是化合物3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯。通常在回流的乙醇中进行该反应。本专利技术第十方面，提供制备上面定义的式(A)化合物的方法，该方法包括下列步骤(a)在醇的存在下，使异噁唑与醇盐离子反应；(b)用酸淬灭该反应；(c)使产生的反应混合物和氨基丙二酸二烷基酯反应；(d)分离出产生的反应混合物的有机相，并将其浓缩至残余物；(e)使来自有机相的残余物和碱在质子性或质子惰性的溶剂中反应，制得式(A)的化合物。步骤(e)较好的包括使来自有机相的残余物和醇盐离子在过量醇中反应。较好的实施方案中，式A的化合物是3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯。这一实施方案中，在步骤(e)中使用的过量醇是乙醇，醇盐离子是乙醇盐离子。本专利技术第十一方面，提供制备化合物3H，5H-吡咯并本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，Ｂ选自ＯＨ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ、Ｈ或卤素；Ｄ选自ＯＨ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ、Ｈ、卤素或ＳＣＨ↓［３］；Ｒ是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；Ｚ选自ＯＨ、氢、卤素、羟基、ＳＱ或ＯＱ，Ｑ是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；或它们的互变异构体；或它们的药学上可接受的盐；或它们的酯、或它们的药物前体，该方法包括下列步骤： （ａ）使下式（Ⅱ）的化合物相继与卤化剂和位阻碱反应形成亚胺： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中，Ｚ’是氢原子或卤原子、式ＳＱ或ＯＱ基团、或三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基，Ｑ是任选取代的烷基、芳烷基或芳基； （ｂ）用从式（ⅩⅨ）化合物夺取溴或碘原子产生的阴离子，与上面制得的亚胺缩合： ＊＊＊ （ⅩⅨ） 其中，Ｒ↑［５］是溴原子或碘原子，Ｒ↑［６］是Ｎ－保护基，Ｂ’和Ｄ’各自独立选自Ｈ、ＯＲ↑［７］和Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别是Ｏ－和Ｎ－保护基，制得式（ⅩⅩ）的１－Ｃ－（吡咯并［３，２－ｄ］嘧啶－７－基）－１，４－双脱氧－１，４－亚氨基－２，３－Ｏ－异亚丙基－Ｄ－核糖醇衍生物： ＊＊＊ （ⅩⅩ） 其中，Ｒ↑［９］是氢原子，Ｚ’按照上面对式（Ⅱ）化合物的定义，Ｒ↑［６］、Ｂ’和Ｄ’按照上面对式（ⅩⅨ）化合物的定义； （ｃ）任选地，使式（ⅩⅩ）化合物转化为其中Ｚ’、Ｒ↑［６］、Ｂ’和Ｄ’按照上面定义，但Ｒ↑［９］是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的式（ⅩⅩ）的化合物，或者，任选地，使其中Ｚ’是三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基的式（ⅩⅩ）化合物转化为其中Ｒ↑［６］、Ｒ↑［９］、Ｂ’和Ｄ’按照上面定义，但Ｚ’是ＯＨ的式（ⅩⅩ）的化合物； （ｄ）按照对Ｏ－保护基和Ｎ－保护基在使用中的要求，通过酸或碱催化的水解或醇解或催化氢解，使步骤（ｂ）或（ｃ）制得的式（ⅩⅩ）化合物Ｎ－脱保护和Ｏ－脱保护，制得上面定义的式（Ⅰ）化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RH弗尔诺，PC泰勒，VL施拉姆，
申请(专利权)人：工业研究有限公司，阿尔伯爱因斯坦医科叶希瓦大学，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]