β-2′-或3′-卤代核苷制造技术

本发明专利技术包括β－卤代核苷类化合物及其组合物，以及治疗ＨＩＶ、ＨＢＶ和异常细胞增殖的方法，该方法包括施用所述化合物或组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本申请要求以2001年6月22日提交的美国临时申请60/300,356和2001年7月13日提交的美国临时申请60/305,386为优先权。本专利技术属于药物化学领域，尤其描述了β-2′-或3′-卤代核苷以及它们的制备和应用。本文描述的专利技术是在政府的资助下，由National Institutes ofHealth决标完成的，其批准号为AI32351和AI25899，以及批准号1R 7AI-41890和1R01AI-32351。美国政府对本专利技术拥有一定的权利。
技术介绍
使用合成核苷，例如5-碘尿嘧啶和5-氟尿嘧啶治疗癌症已经有许多年了。自从1980年以来，合成核苷被人们关注用于治疗HIV和肝炎。1981年，获得性免疫缺陷性综合症(AIDS)被鉴定为一种严重威胁人免疫系统并且几乎无一例外地导致死亡的疾病。1983年，AIDS的病因被确定为人体免疫缺陷病毒(HIV)。1985年报道了合成的核苷3′-叠氮基-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷(AZT)抑制人体免疫缺陷病毒的复制。自那时起，多种其他的合成核苷，包括2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)、2′，3′-二脱氧胞苷(DDC)和2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢胸腺嘧啶核苷(D4T)都被证明可有效对抗HIV。通过细胞激酶细胞磷酸化为5′-三磷酸酯后，这些合成的核苷被结合到生长的病毒DNA链中，由于缺乏3′-羟基致使DNA链终止。它们还可抑制病毒酶逆转录酶。各种合成核苷对HIV复制的体内或体外成功抑制导致了许多研究人员设计并试验用杂原子取代核苷3′位的碳原子。受让于BioChemPharma，Inc.的欧洲专利公开号0 337713和美国专利5,041,449公开了2-取代-4-取代的-1，3-二氧戊环类化合物，这些化合物表现出抗病毒活性。同样受让于BioChem Pharma，Inc.的美国专利5,047,407和欧洲专利公开号0 382 526公开了多种具有抗病毒活性的2-取代-5-取代的-1，3-氧硫杂环戊烷核苷，并且具体报道了2-羟基甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(下面称之为BCH-189)与AZT具有大致相同的抗HIV活性，同时没有什么副作用。还公开了，顺-2-羟基甲基-5-(5-氟代胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(“FTC”)具有较强的抗HIV活性。Schinazi等，“顺-5-氟-1--胞嘧啶的外消旋体和对映体对人免疫缺陷病毒的选择性抑制”，Antimicrobial Agents andChemotherapy，November 1992，2423-2431。另外参见美国专利5,210,085；5,814,639；和5,914,331。另一类引起人类严重健康问题的病毒是乙肝病毒(下面称之为“HBV”)。HBV是仅次于烟草的人类癌症起因。HBV引发癌症的机制尚不清楚。据推测，它可能直接引发肿瘤发展，或者通过慢性炎症、硬化和与感染有关的细胞再生间接引发肿瘤发展。在宿主未知感染的2-6个月的孵化期之后，HBV感染可导致急性肝炎和肝损伤，这引发腹部疼痛、黄疸和血液中某些酶的水平升高。HBV可引发暴发型肝炎，这是一种快速发展的、经常是一种致命性疾病，其中大部分肝脏被损害。通常，患者由急性肝炎康复。但在某些患者，高水平的病毒抗原仍会长时间或无限期存在于血液中，引起慢性感染。慢性感染可导致慢性持续性肝炎。感染了慢性持续HBV的患者普遍存在于发展中国家。到1991年中期，仅在亚洲就有约2亿2千5百万HBV长期携带者，全世界有近300百万携带者。慢性持续性肝炎可引发疲劳、肝硬化和肝细胞癌，肝细胞癌是一种主要的肝癌。在西方工业化国家，HBV感染的高危人群包括与HBV携带者或他们的血样接触的那些人。HBV的流行病学与获得性免疫缺陷综合症的流行病学非常相似，这解释了为什么HBV感染常存在于AIDS或AIDS相关性复合症状的患者中。但HBV比HIV更具感染性。FTC和3TC都表现出抗HBV活性。Furman等，“顺-5-氟-1--胞嘧啶的(-)和(+)对映体的抗乙肝病毒活性、细胞毒性与合成代谢特性”，Antimicrobial Agents andChemotherapy，December 1992，pp.2686-2692；和Cheng等，Journal of Biological Chemistry，Volume 267(20)，pp.13938-13942(1992)。表现出抗人类HBV活性的其他化合物包括L-FMAU(Triangle Pharmaceuticals，Inc.，在University of GeorgiaResearch Foundation和Yale University的许可下生产)以及L-dT和L-dC(Idenix Pharmaceuticals，Inc.)。HCV是输血后和散发的非甲、非乙型肝炎的主要起因物质(Alter，H.J.(1990)，J.Gastro.Hepatol.178-94；Dienstag，J.L.(1983)，Gastro 85439-462)。尽管改进了筛选，但许多国家中HCV仍占到急性病毒性肝炎的至少25％(Alter，H.J.(1990)，出处同上；Dienstag，J.L.(1983)，出处同上；Alter M.J.等(1990a)，J.A.M.A.2642231-2235；Alter M.J.等(1992)，N.Engl.J.Med.3271899-1905；Alter，M.J.等(1990b)，N.Engl.J.Med.3211494-1500)。HCV感染在高比例慢性感染性(和感染性)携带者中具有潜伏性，在许多年内这些携带者并不经历临床症状。急性感染发展为慢性感染(70-100％)和肝病(＞50％)的高比例、其世界范围的分布以及疫苗的缺乏使HCV成为发病和死亡率的主要原因。目前，有三种干扰素以及联合给药的干扰素与利巴韦林用于治疗丙型肝炎。进行治疗的患者的选择由生物化学和病毒学，以及需要时，还由肝脏活检结果，而非是否存在症状来确定。干扰素通过注射给药，它具有多种副作用，包括流感样症状，包括头痛、发热、疲劳、丧失食欲、恶性、呕吐、抑郁和脱发。它还可通过抑制骨髓干扰白血球和血小板的产生。要求进行周期性血液测试来监测血细胞和血小板。利巴韦林可导致突发性严重贫血和生产缺陷，因此在服用时以及治疗后的6个月内，妇女应避免怀孕。副作用的严重程度和种类也因人而异。目前携带HCV的儿童的治疗尚未被认可，但正在研究之中。虽然50-60％的患者开始时对治疗产生反应，但仅有10-40％患者的病毒被长久清除。因此治疗可能需要延长并且对在初次治疗后复发的患者需要第二次治疗。仅使用生物工程意义的干扰素的再次治疗一年后，58％患者的病毒被清除。虽然存在副作用，但人们通常较容易接受治疗。联合治疗(干扰素与利巴韦林)显示6个月后，47％患者的病毒被清除。但这两种药物产生的副作用可以较为显著。肿瘤是非节制的、无序增殖的细胞生长。如果肿瘤具有入侵性和转移性，则其是恶性的和癌性的。入侵性是指肿瘤进入周围组织，打破界定组织边界的基底组织，由此经常进入机体循环系统的趋势。转移性是指肿瘤转移到机体的其他区域并在本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗和／或预防宿主的ＨＩＶ感染的方法，包括施用有效治疗量的式（Ⅰ）的β－Ｄ或β－Ｌ－３′－卤代核苷：＊＊＊（Ⅰ）或其可药用盐或前药，任选与可药用载体的组合，其中：Ｒ↑［１］是氢、直链、支链或环状的烷基、ＣＯ－烷基、ＣＯ－芳基、ＣＯ－烷氧基烷基、ＣＯ－芳氧基烷基、ＣＯ－取代的芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、氨基酸残基、一、二或三磷酸酯或者磷酸酯衍生物；Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］或ＣＨ↓［２］；Ｙ是氟、氯、溴或碘；并且ＢＡＳＥ是可任选被取代的嘌呤或嘧啶碱基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CK楚，MJ奥托，J施，RF施纳兹，Y蔡，G古米纳，Y聪，LJ斯图伊弗，
申请(专利权)人：法玛塞特有限公司，乔治亚大学研究基金公司，埃莫里大学，
类型：发明
国别省市：BB[巴巴多斯]