C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物和合成方法技术

本发明专利技术是一种Ｃ环连接有五元杂环的青藤碱衍生物和合成方法。是具有如下结构式（见式１）其中Ｒ↑［１］＝ＯＨ，Ｒ↑［２］＝Ｈ，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１］＝（见式２）；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］＝Ｃ↓［１－１４］的烷基或不饱和烃；Ｒ↑［５］＝Ｈ，Ｏ，Ｓ，Ｃ↓［１～１０］的烷基，（见式３），带有一～三个取代基或不带取代基的五元或六元的芳环、含氮杂环、含氧杂环或含硫杂环，所述的取代基是Ｃ↓［１～１０］的烃基、卤素、Ｃ↓［１～４］的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羟基，→代表双键或单键。合成方法具有反应条件温和、简便而专一的特点，并可用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，即C环连接有咪唑环或咪唑啉(硫)酮环的青藤碱衍生物、以不同类型的醛、醋酸铵和青藤碱的水解产物合成C环连接有咪唑环的青藤碱衍生物和以脲类化合物和青藤碱水解产物合成C环连接有咪唑啉(硫)酮的青藤碱衍生物的方法。
技术介绍
传统中药是治病救人、保障人民身体健康的物质基础，是中国劳动人民长期同疾病作斗争的极为丰富的经验总结，对中华民族的繁荣昌盛有着极大的贡献。随着社会的发展及人类疾病谱的改变，医疗模式已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式，各种替代医学与传统医学在发挥重要作用的同时，人类“回归自然，回归绿色”的呼声也越来越高。而中医药则强调人与自然结合，正好符合了人们面向未来、追求绿色消费的潮流，重视传统中药已经成为重要趋势，传统中药在全球日益受到更多的关注。不仅亚洲国家人民对传统中药的接受程度高(如日本达49％，新加坡达45％)，欧美等发达国家对传统中药的接受程度也在不断提高。在需求的带动下，全世界市场逐年扩大，并每年以10-20％的速度递增。近年来，除东南亚各国和地区传统中药仍保持旺盛的需求外，北美、西欧市场也日趋活跃，非洲、阿拉伯传统中药市场也在逐渐扩大。当前，中药科技的发展呈现出新的趋势，传统中药正在向现代中药转变，1996年7月由国家科委正式提出并倡导“中药现代化科技产业行动计划”，目前正在深入展开和实施，从而促进了我国中医药事业向更高、更新、更深入的层次发展，其宗旨是通过运用现代科学技术手段，促进中医药这个最具有我国民族文化特色的代表性学科和最具有特色的传统产业向现代化、产业化、国际化方向发展。伴随着中药现代化的迅速发展，各种先进的现代科学技术已广泛应用于中药研究、开发、生产的各个环节。现代制剂技术已广泛用于传统中药剂型的改造。中药制剂已由过去的丸、散、膏、丹向控释、缓释、靶向等现代制剂发展；各种先进的提取、分离技术在中药生产中越来越普遍，中药生产的现代化越来越高。中药与现代科技的结合正越来越紧密，传统中药正在向现代中药转变(中华综合临床医学杂志第八期)。中草药是天然组合化学库，在数千种中草药中存在着大约数百万种化合物，这些化合物的结构类型几乎囊括了所有的化合物的结构类型，是最完好的天然组合化学库。目前经提取、分离、纯化、确定结构的中草药成分有10000种左右。对便宜易得的中药成份进行结构修饰和改造，从而得到更高效的药物是一条非常可行的中药深化发展的道路。本专利技术就是对青藤碱进行了结构改造，以期得到更高效、低毒的青藤碱衍生物。清风藤是一常见中药，″清风藤″名称始见于宋《图经本草》和《本草纲目》都有较详细记载。有祛风湿通经络，止痛功能。用于风湿性及类风湿性关节炎、四肢疼痛麻木及损伤疮肿等症。主要分布于陕西、河南、湖北、江苏、安徽、浙江、江西、福建等省。青风藤茎胶及根含青藤碱(sinomenine)、青风藤碱(sinoacutine)、双青藤碱(disinomenine)、乙基青藤碱(ethylsinomenine，即异青藤碱isosinomenine)、四氢表小檗碱sinactine)、尖防己碱(acutumine)、N-去甲尖防己碱(acutumidine)、土藤碱(tuduranine)、木兰碱(magnoflorine)，另含微量的光千金藤碱(stepherine)、白兰花碱(michelalbine)、dl-紫丁香树脂酚(dl-syringaresinol)以及β-谷甾醇、豆甾醇等。 青藤碱青风藤碱 尖防己碱 R＝CH3N-去甲尖防己碱 R＝H青藤碱(sinomenine)是从青风藤(Sinomenium acutum)中分离得到的异喹啉类生物碱。由于生物碱类化合物大多具有生物活性，又具有复杂的结构，所以生物碱一直吸引着有机化学家们的兴趣而经久不衰(网上搜的)。青藤碱具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等生理活性。已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液、毛青藤总碱片等制剂应用于临床，治疗类风湿性关节炎等各种风湿病以及心率失常取得较好疗效(刘强，等，中草药，1997，28(4)247-249)。但其用药量偏大，由过敏副作用。因此，本专利对青藤碱进行了结构修饰与优化研究，以寻找高效、低毒的新一类青藤碱衍生物。青藤碱盐酸盐可在10％盐酸中水解得到化和物1(药学学报ActaPharmaceutica Sinica 2004，39(3)；180-183)，化学反应式如下 青藤碱的水解产物(化合物1)的C环有α-二酮结构，而α-二酮、醛和醋酸铵缩合是合成咪唑环最常用的方法(Grimmett，M.R.In Comprehensive heterocyclicChemistry；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Eds.；PergamonNew York，1984；Vol.5p457)，化学反应式如下 同时，α-二酮与脲、硫脲可与α-二酮反应生成咪唑啉-2-酮(imidazolin-2-oneor imidazolin-2-thione)或咪唑啉-2-硫酮，该文献同时指出氮取代硫脲也可以与α-二酮反应生成有多取代基的咪唑啉-2-硫酮，(Grimmett，M.R.In Comprehensiveheterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Eds.；PergamonNewYork，1984；Vol.5p478-482)，化学反应式如下 这样，以青藤碱的水解产物(化合物1)为先导物，利用上述两种方法，可以期望得到两类新的青藤碱衍生物，一是连接有咪唑环的青藤碱衍生物，一是连接有咪唑啉(硫)酮环的青藤碱衍生物。
技术实现思路
本专利技术目的就是提供一种C环连接上带有不同取代基的五元杂环的青藤碱衍生物本专利技术的另一目的是提供制备上述青藤碱衍生物的方法。本专利技术的青藤碱衍生物具有如下结构 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和 R3和R4＝C1-14的烷基或不饱和烃；R5＝H，O，S，C1～10的烷基， 带有一～三个取代基或不带取代基的五元或六元的芳环、含氮杂环、含氧杂环或含硫杂环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羟基，→代表双键或单键。本专利技术的化合物还可以进一步描述为如下结构的化合物 或 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和 R3和R4＝C1-14的烷基或不饱和烃，R6＝H，C1～10的烷基， 带有一～三个取代基或不带取代基的五元或六元的芳环、含氮杂环、含氧杂环或含硫杂环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羟基，X＝O或S。本专利技术的化合物还可以以下列化合物为例 本专利技术连接有五元杂环的青藤碱衍生物制备方法，在有机溶剂中和室温～回流温度下，采用(1)或(2)的两种方法分别制得(1).青藤碱的水解产物、醛和醋酸铵反应1～20小时；所述的青藤碱的水解产物、醛和醋酸铵摩尔比为1∶1～2∶1～20；(2).青藤碱的水解产物、脲或硫脲和有机酸或无机酸反应时间为5-20小时，所述的青藤碱的水解产物、脲或硫脲和有机酸或无机酸的摩尔比为1∶2～3∶3～5。化学反应式分别如下 反应温度和反应时间有关，反应温度高，反应速度快。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｃ环连接有五元杂环的青藤碱衍生物，其结构式如下：＊＊＊其中Ｒ↑［１］＝ＯＨ，Ｒ↑［２］＝Ｈ，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１］＝＊；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］＝Ｃ↓［１－１４］的烷基或不饱和烃；Ｒ↑［５］＝Ｈ，Ｏ，Ｓ，Ｃ↓［１～１０］的烷 基，＊＊＊，带有一～三个取代基或不带取代基的五元或六元的芳环、含氮杂环、含氧杂环或含硫杂环，所述的取代基是Ｃ↓［１～１０］的烃基、卤素、Ｃ↓［１～４］的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羟基，→代表双键或单键。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚祝军，周海滨，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]