通式（１） Ｑ↑［１］－Ｑ↑［２］－Ｔ↑［０］－Ｎ（Ｒ↑［１］）－Ｑ↑［３］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－Ｔ↑［１］－Ｑ↑［４］ （１） 表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其Ｎ－氧化物； 式中，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］各自独立，表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基； Ｑ↑［１］表示可具有取代基的饱和或不饱和的５～６元环状烃基、可具有取代基的饱和或不饱和的５～７元杂环基、可具有取代基的饱和或不饱和的２环性或３环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的２环性或３环性的稠合杂环基； Ｑ↑［２］表示单键、直链状或支链状的碳原子数１～６的亚烷基、直链状或支链状的碳原子数２～６的亚烯基、直链状或支链状的碳原子数２～６的亚炔基、可具有取代基的２价饱和或不饱和的５～６元环状烃基、可具有取代基的２价饱和或不饱和的５～７元杂环基、可具有取代基的２价饱和或不饱和的２环性或３环性的稠合烃基或可具有取代基的２价饱和或不饱和的２环性或３环性的稠合杂环基； Ｑ↑［３］表示下述基团， ＊＊＊ 该基团中的Ｑ↑［５］为碳原子数１～８的亚烷基、碳原子数２～８的亚烯基或基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（基团中的ｍ及ｎ各自独立，表示０、１～３的整数，Ａ表示氧原子、氮原子、硫原子、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＨ－、－Ｏ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｓ－ＮＨ－、－ＳＯ－ＮＨ－或－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－）； Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］在含Ｑ↑［５］的环上的碳原子、氮原子或硫原子上进行取代，各自独立，表示氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、Ｎ－烷基氨基烷基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的Ｎ－烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰基、Ｎ－链烯基氨基甲酰基、Ｎ－链烯基氨基甲酰基烷基、Ｎ－链烯基－Ｎ－烷基氨基甲酰基、Ｎ－链烯基－Ｎ－烷基氨基甲酰基烷基、Ｎ－烷氧基氨基甲酰基、Ｎ－烷基－Ｎ－烷氧基氨基甲酰基、Ｎ－烷氧基氨基甲酰基烷基、Ｎ－烷基－Ｎ－烷氧基氨基甲酰基烷基、可被１～３个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的３～６元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的Ｎ－烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、Ｎ－烷基氨基甲酰氧基烷基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰氧基烷基、可具有取代基的３～６元杂环羰基烷基、可具有取代基的３～６元杂环羰基氧基烷基、芳基、芳烷基、可具有取代基的３～６元杂环基、可具有取代基的３～６元杂环烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷基磺酰氨基羰基、芳基磺酰氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基烷基、芳基磺酰氨基羰基烷基、氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、烷氧基烷氧基羰基、羟基酰基、烷氧基酰基、卤代酰基、羧基酰基、氨基酰基、酰氧基酰基、酰氧基烷基磺酰基、羟基烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、可具有取代基的３～６元杂环磺酰基、可具有取代基的３～６元杂环氧基、Ｎ－烷基氨基酰基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基酰基、烷基上可具有取代基的Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰基酰基、烷基上可具有取代基的Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基、烷基磺酰基酰基、Ｎ－芳基氨基甲酰基、Ｎ－３～６元杂环氨基甲酰基、Ｎ－烷基－Ｎ－芳基氨基甲酰基、Ｎ－烷基－Ｎ－３～６元杂环氨基甲酰基、Ｎ－芳基氨基甲酰基烷基、Ｎ－３～６元杂环氨基甲酰基烷基、Ｎ－烷基－Ｎ－芳基氨基甲酰基烷基、Ｎ－烷基－Ｎ－３～６元杂环氨基甲酰基烷基、氨基硫代甲酰基、Ｎ－烷基氨基硫代甲酰基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基硫代甲酰基、烷氧基烷基（硫代羰基）、烷硫基烷基或Ｎ－酰基－Ｎ－烷基氨基烷基或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起表示碳原子数１～５的亚烷基、碳原子数２～５的亚烯基、碳原子数１～５的亚烷二氧基或碳酰二氧基； Ｑ↑［４］表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基链烯基、可具有取代基的芳基炔基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的杂芳基链烯基、可具有取代基的饱和或不饱和２环性或３环性的稠合烃基、可具有取代基的饱和或不饱和２环性或３环性的稠合杂环基； Ｔ↑［０］表示羰基或硫代羰基； Ｔ↑［１］表示羰基、磺酰基、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ－（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－、基－Ｃ（＝Ｓ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）－、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｒ’）－、基－Ｃ（＝Ｓ）－Ｃ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｒ’）－（基团中的Ｒ’表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基）、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ａ↑［１］－Ｎ（Ｒ”）－（基团中的Ａ↑［１］表示可具有取代基的碳原子数１～５的亚烷基，Ｒ”表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基）、基－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、基－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、基－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ａ↑［２］－Ｃ（＝Ｏ）－（基团中的Ａ↑［２］表示单键或碳原子数１～５的亚烷基）、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ａ↑［３］－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（基团中的Ａ↑［３］表示碳原子数１～５的亚烷基）、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝ＮＯＲ↑［ａ］）－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－、基－Ｃ（＝Ｓ）－Ｃ（＝ＮＯＲ↑［ａ］）－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－（基团中的Ｒ↑［ａ］表示氢原子、烷基或烷酰基，Ｒ↑［ｂ］表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基）、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－、基－Ｃ（＝Ｓ）－Ｎ＝Ｎ－、基－Ｃ（＝ＮＯＲ↑［ｃ］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）－（基团中的Ｒ↑［ｃ］表示氢原子、烷基、烷酰基、芳基或芳烷基，Ｒ↑［ｄ］表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基）、基－Ｃ（＝Ｎ－Ｎ－（Ｒ↑［ｅ］）（Ｒ↑［ｆ］））－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［ｇ］）－（基团中的Ｒ↑［ｅ］及Ｒ↑［ｆ］各自独立，表示氢原子、烷基、烷酰基、烷基（硫代羰基），Ｒ↑［ｇ］表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基）、基－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、基－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、基－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、基－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＣ（＝Ｓ）－、基－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－、基－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－、基－Ｃ（＝ＮＣＮ）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、基－Ｃ（＝Ｓ）－Ｃ（＝Ｏ）－或硫代羰基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制活化型凝血第十因子(以下简称为FXa)、显现强力的抗凝血作用、可口服的新颖的化合物或以其为有效成分的凝血抑制剂或血栓或栓塞的预防及/或治疗剂。
技术介绍
不稳定性心绞痛、脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深部静脉血栓症、弥漫性血管内凝血症候群、人工瓣膜置换后地血栓形成、血流再建后的再闭塞及体外循环时的血栓形成等，凝血机能亢进是重要原因之一，所以需要剂量反应性优异、具有持续性、出血的危险性较低、副作用少、即使口服也可马上获得充分的效果的良好的抗凝药(Thrombosis Research，68卷，507-512页，1992年)。在基于各种作用机制的抗凝药的研究中，提示了FXa抑制剂成为良好的抗凝药的可能性。凝血系是通过多阶段的酶反应而经过放大过程、产生大量的凝血酶、生成不溶性的血纤维蛋白的一系列反应。内源性系统中在接触因子的活化后继续多阶段的反应，然后在活化型第八因子、钙离子的存在下，在磷脂质膜上活化型第九因子活化第十因子。此外，外源性系统中在组织因子的存在下活化型第七因子活化第十因子。即，凝血系统中的第十因子向FXa的活化是生成凝血酶所必需的反应。两系统中被活化的第十因子(FXa)限定分解凝血酶原，生成凝血酶。由于生成的凝血酶使上游的凝血因子活化，所以凝血酶的生成被进一步放大。如上所述，在FXa上游的凝血系统被分为内源性系统和外源性系统，所以抑制FXa上游的凝血系统酶并不能够充分抑制FXa的产生，其结果是生成凝血酶。此外，由于凝血系统是自我放大的反应，所以通过位于上游的FXa的抑制比抑制生成的凝血酶可实现更有效的凝血系统的抑制(Thrombosis Research，15卷，617-629页，1979年)。FXa抑制剂的另一优点是血栓模型中的有效用量和使实验出血模型的出血时间延长的用量的偏离较大，从该实验的结果可认为FXa抑制剂为出血的危险性较小的抗凝药。作为FXa抑制剂报道了各种化合物，但已知一般抗凝血酶III和抗凝血酶III依赖性的五糖等不会抑制机体内对血栓形成具有实际作用的凝血酶原酶复合体(Thrombosis Research，68卷，507-512页，1992年，Journal of Clinical Investigation，71卷，1383-1389页，1983年，Mebio，14卷，8月号，92-97页)，且口服不显现有效性。从作为吸血动物的螨虫和水蛭分离出来的蜱抗凝肽(TAP)(Science，248卷，593-596页，1990年)及水蛭素(AST)(Journal of Biological Chemistry，263卷，10162-10167页，1988年)对FXa也有抑制作用，从静脉血栓模型到动脉血栓模型都显现出抗血栓效果，但它们都是高分子肽，口服无效。因此，进行了直接抑制抗凝血酶III非依赖性凝血因子的可口服的低分子的FXa抑制剂的开发。专利技术的揭示因此，本专利技术的目的是提供具有强力的FXa抑制作用、口服可迅速显现充分且持续的抗血栓效果的新颖的化合物。本专利技术对新的FXa抑制剂的合成及药理作用进行探讨后找到了显现强力FXa抑制作用及强力抗凝作用的二胺衍生物、其盐、它们的溶剂合物或它们的N-氧化物。此外，由于口服这些化合物立刻且持续、有效地抑制FXa、显现出强力的抗凝作用及抗血栓作用，所以发现它们作为基于血栓·栓塞的各种疾病的预防剂及治疗剂有用，藉此完成了本专利技术。即，本专利技术提供了通式(1)Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4(1)表示的化合物、其盐，它们的溶剂合物或它们的N-氧化物；式中，R1及R2各自独立，表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基；Q1表示可具有取代基的饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的饱和或不饱和的5～7元杂环基、可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；Q2表示单键、直链状或支链状的碳原子数1～6的亚烷基、直链状或支链状的碳原子数2～6的亚烯基、直链状或支链状的碳原子数2～6的亚炔基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～7元杂环基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；Q3由下述基团 表示，该基团中的Q5为碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基团中的m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)；R3及R4在含Q5的环上的碳原子、氮原子或硫原子上进行取代，各自独立，表示氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基、芳基、芳烷基、可具有取代基的3～6元杂环基、可具有取代基的3～6元杂环烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷基磺酰氨基羰基、芳基磺酰氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基烷基、芳基磺酰氨基羰基烷基、氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、烷氧基烷氧基羰基、羟基酰基、烷氧基酰基、卤代酰基、羧基酰基、氨基酰基、酰氧基酰基、酰氧基烷基磺酰基、羟基烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环氧基、N-烷基酰基氨基、N，N-二烷基氨基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基、烷基磺酰基酰基、N-芳基氨基甲酰基、N-3～6元杂环氨基甲酰基、N-烷基-N-芳基氨基甲酰基、N-烷基-N-3～6元杂环氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基烷基、N-3～6元杂环氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-芳本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：太田敏晴，小森谷聡，吉野利治，魚戸浩一，中本有美，内藤博之，望月明慶，永田勉，菅野英幸，萩野谷憲康，吉川謙次，永持雅敏，小林祥三，小野誠，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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