二胺衍生物制造技术

由通式（１）表示的化合物，其盐，溶剂化物或Ｎ－氧化物：Ｑ↑［１］－Ｑ↑［２］－Ｔ↑［０］－Ｎ（Ｒ↑［１］）－Ｑ↑［３］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－Ｔ↑［１］－Ｑ↑［４］（１）其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是氢原子等；Ｑ↑［１］是可被取代的饱和或不饱和的５－或６－元环烃基等；Ｑ↑［２］是单键等；Ｑ↑［３］上面基团其中，Ｑ↑［５］是有１－８个碳原子的亚烷基等；Ｔ↑［０］和Ｔ↑［１］是羰基等。该化合物可用作预防和／或治疗脑梗死、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗塞形成、肺栓塞、伯格氏疾病、重度静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合症、瓣膜替换术或关节置换后的血栓形成、血管形成术的血栓形成和再闭合、系统炎性响应并发症（ＳＩＲＳ）、多器官功能紊乱并发症（ＭＯＤＳ）、体外循环期间的血栓形成、或在血液采集时血凝的药剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种能抑制激活的凝血因子X(下面简称为“FXa”)，具有显著的抗凝血作用并能口服的新颖化合物，还涉及包含这样的新颖化合物作为活性组分，用于预防和/或治疗血栓形成或栓塞的抗凝血剂。
技术介绍
在不稳定的绞痛、脑梗死、脑栓塞、心肌梗死、肺梗塞形成、肺栓塞、伯格氏病、重度静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合症、瓣膜替换术后的血栓形成、血管形成术后的重闭合和体外循环期间的血栓形成中，可凝固性过高的状态是关键因素。所以，需要研制优良的抗凝血剂，这种抗凝血剂具有优良的剂量响应性、持续时间长、出血的危险性小，几乎没有副作用，并且即使口服也能很快达到充分效果(Thrombosis Research，Vol.68，pp.507-512，1992)。根据对各种抗凝血剂的作用机理的研究，提出FXa抑制剂是很好的抗凝血剂。血液凝固系统包括一系列的反应，通过多级酶反应，由一放大过程产生大量凝血酶形成不溶性的纤维朊。在内原性系统，接触因子活化之后的多级反应后，在活化的因子VIII和钙离子存在下激活的因子IX活化到在磷脂膜上的因子X。在外原性系统中，在组织因子的存在下，激活的因子VIII活化因子X。具体而言，在凝固系统中因子X活化为FXa，是形成凝血酶的决定性反应。活化的因子X(FXa)受限地分解凝血酶原，在两个系统都产生凝血酶。由于产生的凝血酶激活了上游中的凝固因子，凝血酶形成被放大。如上所述，由于FXa上游中凝固系统分成内原性系统和外原性系统，不能通过抑制FXa上游的凝固系统中的酶来充分抑制FXa的产生，导致产生凝血酶。由于凝固系统包括自放大反应，通过抑制凝血酶上游中的FXa，较之抑制凝血酶，能更有效地抑制凝固系统(Thrombosis Research，Vol.15，pp.617-629，1979)。FXa抑制剂的另一个优点是在血栓形成模型中的有效剂量与实验性出血模型中延长流血时间的剂量有很大差别。由该此试验结果，可以认为FXa抑制剂是出血危险性较小的抗凝血剂。已经报道有作为FXa抑制剂的各种化合物。已知，抗凝血酶III及抗凝血酶依赖性的五糖(pentasacchrides)一般不能抑制在活体内血栓形成中发挥实际作用的凝血酶原复合物(prothrombinase complexes)(Thrombosis Research，Vol.68，pp.507-512，1992；Journal of Clinical Investigation，Vol.71，pp.1383-1389，1983；Mebio，Vol.14，the August number，pp.92-97)。此外，它们口服不具有效果。从吸血螨类或水蛭中分离的蜱抗凝血剂肽(TAP)(Science，Vol.248，pp.593-596，1990)和antistasin(AST)(Journal of Biological Chemistry，Vol.263，pp.10162-10167，1988)，也能抑制Fxa并显示对静脉血栓形成和动脉血栓形成的抗血栓形成性。然而，这些化合物是高分子量肽，不能通过口服利用。如上所述，一直在进行抗凝血酶III非依赖性的低分子量FXa抑制剂的研究，这类抑制剂能直接抑制凝血因子。所以，本专利技术目的是提供一种新颖化合物，这类化合物具有显著的抑制FXa作用，提供口服能快速、充分和持久显示抗凝血作用。
技术实现思路
本专利技术人研究了新颖FXa抑制剂的合成和药理作用。结果，发现，二胺衍生物、其盐、和其溶化物和N-氧化物，显示强药效的FXa抑制作用和抗凝作用。还发现，这些化合物能迅速地、持久地和强药效地抑制FXa，通过口服，显示强药效的抗凝血剂作用和抗血栓形成作用，因此，能用作血栓栓塞引起的各种疾病的预防剂和治疗剂，由此完成了本专利技术。本专利技术提供一种下面通式(1)代表的化合物，其盐、溶剂合物或N-氧化物Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4(1)其中，R1和R2各自代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基；Q1代表饱和或不饱和的可被取代的5-或6-元环烃基，饱和或不饱和的可被取代的5-至7-元杂环基团，饱和或不饱和的可被取代的二环或三环稠环烃基，或饱和或不饱和的可被取代的二环或三环的稠合杂环基团；Q2代表单键、饱和或不饱和的可被取代的5-或6-元环的二价环烃基，饱和或不饱和的可被取代的5-至7-元的二价杂环基团，饱和或不饱和的可被取代的二价二环或三环的稠环烃基，或饱和或不饱和的可被取代的二价二环或三环的稠合杂环基团；Q3代表下面基团 其中，Q5表示有1-8个碳原子的亚烷基、有2-8个碳原子的亚烯基(alkenylene)、或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-，其中m和n各自独立地是0或1-3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-，R3和R4是在包含Q5的环的碳原子、氮原子或硫原子上的取代基，它们各自独立地是氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可被取代的酰基氨基、烷氧基亚胺基、羟基亚胺基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、羧基、羟基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、被1-3个烷基取代的咔唑基(咔唑基)、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基羰基、芳基磺酰基氨基羰基、烷基磺酰基-氨基羰基烷基、芳基磺酰基氨基羰基烷基、桥氧基、氨基甲酰氧基、芳基烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、烷氧基烷氧基羰基、羟基酰基、烷氧基酰基、卤代酰基、羧基酰基、氨基酰基、酰氧基酰基、酰氧基烷基磺酰基、羟基烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、可被取代的3-至6-元杂环磺酰基、N-烷基氨基酰基、N，N-二烷基氨基酰基、烷基上有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、烷基上有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基、烷基磺酰基酰基、氨基硫代羰基(硫代羰基)、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷氧基烷基(硫代羰基)、或R3和R4一起指有1-5个碳原子的亚烷基、有2-5个本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式（１）表示的化合物，其盐、溶剂化物或Ｎ－氧化物：Ｑ↑［１］－Ｑ↑［２］－Ｔ↑［０］－Ｎ（Ｒ↑［１］）－Ｑ↑［３］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－Ｔ↑［１］－Ｑ↑［４］（１）其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地代表氢原 子、羟基、烷基或烷氧基；Ｑ↑［１］代表可被取代的饱和或不饱和的５－或６－元环烃基、可被取代的饱和或不饱和的５－至７－元杂环基、可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环烃基或可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环杂环基；Ｑ↑［２ ］代表单键、可被取代的饱和或不饱和的５－或６－元二价环烃基、可被取代的饱和或不饱和的５－至７－元二价杂环基、可被取代的饱和或不饱和的二价稠合二环或三环烃基或可被取代的饱和或不饱和的二价稠合二环或三环杂环基；Ｑ↑［３］代表下面基团：　 　＊＊＊其中，Ｑ↑［５］表示有１－８个碳原子的亚烷基，有２－８个碳原子的亚烯基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－基团，其中的ｍ和ｎ各自是０或１－３的整数且Ａ代表氧原子、氮原子 、硫原子、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＨ－、－Ｏ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｓ－ＮＨ－、－ＳＯ－ＮＨ－或－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是包含Ｑ↑［５］的环上碳原子、氮原子或硫原子上的取代基，它们各自独立地是氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨基烷基、Ｎ－烷基氨基烷基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可被取代的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、烷基上有取代基的Ｎ－烷基氨基甲酰基、烷基上有取代基的Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰基、Ｎ－烯基氨基甲酰基、Ｎ－烯基氨基甲酰基烷基、Ｎ－烯基－Ｎ－烷基氨基甲酰基、Ｎ－烯基－Ｎ－烷基氨基甲酰基烷基、Ｎ－烷氧基氨基甲酰基、Ｎ－烷基－Ｎ－烷氧基氨基甲酰基、Ｎ－烷氧基氨基甲酰基烷基、Ｎ－烷基－Ｎ－烷氧基氨基甲酰基烷基、被１－３个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可被取代的３－至６－元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上有取代基的Ｎ－烷基氨基甲酰基烷基、烷基上有取代基的Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：太田敏晴，小森谷聪，吉野利治，鱼户浩一，中本有美，内藤博之，望月明庆，永田勉，菅野英幸，萩野谷宪康，吉川谦次，永持雅敏，小林祥三，小野诚，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]