噻唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及基于以下的反应式的式（５）表示的化合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及显现对活化血液凝固因子X的抑制作用、可作为血栓性疾病的预防·治疗药物使用的化合物的中间体的制备方法。
技术介绍
已知具有杂环基和二胺结构的化合物具备良好的对活化血液凝固因子X(FXa)的抑制作用，可作为各种血栓性疾病的预防治疗药物使用(专利文献1～6等)。作为用于在该化合物中导入杂环基的中间体，式(5) 表示的5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并吡啶-2-羧酸(以下称为化合物(5))是重要的化合物。目前，作为化合物(5)的制备方法，已知的有用硫化磷对哌啶酮衍生物进行处理形成噻唑环后，利用氢化铝锂在5位导入甲基，在2位形成羧酸的锂盐的方法(例如，参照专利文献7)。此外，已知的有在导入了被保护的氨基吡啶的巯基环化后，还原吡啶环形成羧酸的锂盐的方法(例如，参照专利文献1)；或者在仲胺存在下，利用硫粉末和氨基氰(cyanamide)使被保护的哌啶酮形成为2-氨基-4，5，6，7-四氢噻唑并吡啶(以下称为化合物(2))，再用溴化铜和亚硝酸烷基使其溴化，接着利用甲醛及三乙酰氧基硼氢化钠在5位导入甲基，将所得2-溴-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并吡啶(以下称为化合物(3))形成为羧酸的锂盐的方法(例如，参照专利文献1)。但是，上述方法中的任一种都包括在工业生产规模中操作困难的反应，且由于包括保护·脱保护的步骤，所以步骤数多，由于精制使用色谱法，所以制备需要较长时间，是不利于工业制造的方法。此外，化合物(5)作为锂盐被分离时，吸湿性非常高，很难处理，且由于缺乏稳定性，所以在保存上存在问题。另外，已知通过使1-甲基-4-哌啶酮(以下称为化合物(1))与溴反应获得化合物(2)的技术方案(例如，参照专利文献8)。但是，溴的处理较困难，会对环境造成较大负荷，不利于工业生产。另外，被溴化的化合物一旦作为中间体就必须要进行分离，这样就需要2个步骤。此外，已知利用溴化铜使化合物(2)溴化而获得化合物(3)的技术方案(例如，参照专利文献9)，但是，这样必须使用等量以上的溴化铜，在反应后很难分离副产的铜盐。另外，由于化合物(3)的精制需要采用色谱法，所以不利于工业生产。专利文献1国际公开第01/74774号小册子专利文献2国际公开第03/000680号小册子专利文献3国际公开第03/016302号小册子专利文献4国际公开第2004/058715号小册子专利文献5国际公开第2004/058728号小册子专利文献6国际公开第03/000657号小册子专利文献7国际公开第01/62763号小册子专利文献8荷兰专利第6610324号说明书专利文献9国际公开第92/07849号小册子专利技术的揭示本专利技术的目的是采用价廉的原料，以较少的步骤有效地工业制备显现对活化血液凝固X因子的抑制作用的有用化合物的中间体的方法。本专利技术者为了解决上述课题进行认真研究后发现，(a)通过对利用化合物(3)的氰化获得的2-氰基-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并吡啶(化合物(4))进行水解，有效地获得化合物(5)；(b)通过对化合物(2)的还原而获得的4，5，6，7-四氢噻唑并吡啶(化合物6)进行三卤代乙酰化，然后进行水解而制得化合物(5)；(c)通过使用催化量的仲胺，由化合物(1)仅用1个步骤就方便地制得化合物(2)，接着，不使用溴化铜由化合物(2)制得化合物(3)，再用酸性化合物对化合物(2)～(6)进行处理，形成酸性化合物的盐，实现稳定地分离；通过组合这些步骤，可以较少的步骤以工业生产规模制得化合物(5)，从而完成本专利技术。即，本专利技术提供式(5) 表示的化合物或其盐的制备方法，该方法的特征是，通过使式(3) 表示的化合物或其盐与金属氰化物反应，获得式(4) 表示的化合物或其盐，再对该化合物或其盐进行水解。此外，本专利技术还提供式(4) 表示的化合物或其盐的制备方法，该方法的特征是，使式(3) 表示的化合物或其盐与金属氰化物反应。此外，本专利技术还提供式(5) 表示的化合物或其盐的制备方法，该方法的特征是，对式(4) 表示的化合物或其盐进行水解。另外，本专利技术还提供式(5) 表示的化合物或其盐的制备方法，该方法的特征是，在还原剂存在下，于酸性化合物的水溶液中，通过使式(2) 表示的化合物或其盐与亚硝酸碱金属盐反应，获得式(6) 表示的化合物或其盐，然后在碱存在下，使该化合物或其盐与三卤代乙酰卤反应后进行水解。此外，本专利技术还提供式(6) 表示的化合物或其盐的制备方法，该方法的特征是，在还原剂存在下，于酸性化合物的水溶液中，使式(2) 表示的化合物或其盐与亚硝酸碱金属盐反应。此外，本专利技术还提供式(5) 表示的化合物或其盐的制备方法，该方法的特征是，在碱存在下，使式(6) 表示的化合物或其盐与三卤代乙酰卤反应后进行水解。此外，本专利技术还提供式(5) 表示的化合物或其盐的制备方法，该方法的特征是，在仲胺存在下，通过使式(1) 表示的化合物或其盐与硫粉末及氨基氰反应，获得式(2) 表示的化合物或其盐，再通过该化合物或其盐与氢溴酸及亚硝酸碱金属盐反应，获得式(3) 表示的化合物或其盐，然后使该化合物或其盐与烷基锂及二氧化碳气体反应。此外，本专利技术还提供式(2) 表示的化合物或其盐的制备方法，该方法的特征是，在仲胺存在下，使式(1) 表示的化合物或其盐与硫粉末及氨基氰反应。此外，本专利技术还提供，获得式(3) 表示的化合物或其盐的制备方法，该方法的特征是，使式(2) 表示的化合物或其盐与氢溴酸及亚硝酸碱金属盐反应。此外，本专利技术还提供由式(4) 表示的化合物与酸性化合物形成的盐。此外，本专利技术还提供式(5) 表示的化合物和酸性化合物形成的盐。此外，本专利技术还提供式(6) 表示的化合物和酸性化合物形成的盐。此外，本专利技术还提供式(2) 表示的化合物和酸性化合物形成的盐。此外，本专利技术还提供式(3) 表示的化合物和酸性化合物形成的盐。此外，本专利技术还提供式(8) 表示的化合物或其盐的制备方法，该方法的特征是，使通过前述方法获得的式(5) 表示的化合物或其盐与式(7) 表示的二胺类或其盐反应，式中，R1及R2各自独立地表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基，Q1表示碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-，该基团中，m及n各自独立地表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或SO2-NH-，R3及R4在含Q1的环上的碳原子、氮原子或硫原子上取代，各自独立地表示氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤素原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（５）＊＊＊（５）表示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，通过使式（３）＊＊＊（３）表示的化合物或其盐与金属氰化物反应，获得式（４）＊＊＊（４）表示的化合物或其盐，再对该化合物或其盐进行水解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：长泽大史，佐藤耕司，八木努，木谷泰夫，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]