联苯氧酸制造技术

本发明专利技术一般涉及取代的联苯氧酸（例如４’－芳基－酰氨基－联苯－４（３）－基氧－酸和４’－芳基－酰氨基甲基－联苯－４（３）－基氧－酸）和使用它们的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与相关申请的交叉参照本申请要求2004年9月23日提交的美国申请号＿＿＿的优先权，其要求2003年9月25日提交的美国临时申请号60/505,989的权益，通过引用全文结合到本文中。背景本专利技术一般涉及取代的联苯氧酸(biphenyloxy-acids)包括芳基-酰氨基-联苯氧酸和芳基-酰氨基甲基-联苯氧酸性酸(例如4’-芳基-酰氨基-联苯-4(3)-基氧酸和4’-芳基-酰氨基甲基-联苯-4(3)-基氧酸)和使用它们的方法。丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1是纤维蛋白溶解系统的主要抑制剂之一。纤维蛋白溶解系统包括通过两种组织类型纤溶酶原激活剂之一t-PA或u-PA转化为活性酶的酶原纤溶酶原。PAI-1是t-PA和u-PA的主要的生理抑制剂。纤维蛋白溶解系统中纤溶酶的主要功能之一是在血管损伤部位消化纤维蛋白。但是，纤维蛋白溶解系统不仅负责从循环中除去纤维蛋白，而且还参于几个其它的生物学过程，包括排卵、胚胎发育、内膜增生、血管发生、肿瘤发生和动脉粥样硬化。高PAI-1水平与与多种疾病和病症有关，包括与纤维蛋白溶解系统损伤有关的那些疾病。例如，高PAI-1水平涉及血栓形成疾病，例如特征为局部阻塞血管血流或分开(detaches)和发生栓塞(embolizes)阻塞血流下游的形成血栓的疾病。(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993)，Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))。抗体抑制PAI-1活性导致促使内源性血栓溶解和再灌注(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。高PAI-1水平还涉及疾病例如多囊性卵巢综合征(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，85，4，1563(2000))、雌激素缺乏引起的骨质流失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))、囊性纤微化、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、与胞外基质蓄积有关的疾病、癌和与新血管形成有关的疾病、炎性疾病、与感染有关的血管损伤和与uPA水平升高有关的疾病，例如乳腺和卵巢癌。鉴于上述原因，需要鉴定PAI-1活性抑制剂和在患者中用已鉴定的抑制剂调节PAI-1表达或活性，以治疗与高PAI-1水平有关病症的方法。概述本专利技术提供取代的联苯氧酸和使用它们的方法。在某些实施方案中，提供4’-芳基-酰氨基-联苯-4(3)-基氧酸和4’-芳基-酰氨基甲基-联苯-4(3)-基氧酸，包括下式的那些化合物 式1其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基、芴基、苯基环烷基或二氢茚基；R1是氢、C1-C6烷基或-(CH2)r-苯基；R2和R3独立地是氢、C1-C6烷基、-(CH2)p-苯基、卤素或C1-C3全氟烷基；R4是-CHR5CO2H、-CH2-四唑或拟态酸(acid mimic)；R5是氢或苯甲基；n是0或1；r是0至6；p是0至3。这样的化合物包括 式2 式3 式4 式5 式6 式7其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、n、r和p如上文定义；R6、R7、R8、R9、R10和R12独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)q-苯基、-O(CH2)q-苯基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或C1-C3全氟烷氧基；m是1至4；q是0至6；R11是氢、C1-C6烷基、-(CH2)q-苯基或-(CH2)q-C3-C6环烷基且q是0至6；且Ar1是式A或式B 式A 式B尤其是，本专利技术还提供式1-7化合物的药学上可接受的盐或酯形式。尤其是，本专利技术还提供使用取代的联苯氧酸的方法。在本专利技术的一方面，将治疗有效量的1种或多种本专利技术的化合物给药于患者以治疗PAI-1相关病症，例如通过抑制患者中PAI-1活性。PAI-1活性与多种疾病和病症有关。例如，在本专利技术的一个实施方案中，PAI-1活性与纤维蛋白溶解系统损害有关。在其它实施方案中，PAI-1活性与例如以下的血栓形成有关静脉血栓形成、动脉血栓形成、脑血栓形成和深静脉血栓形成、心房纤维性颤动、肺纤维化、手术的血栓栓塞并发症、心血管病，例如心肌缺血、动脉粥样硬化斑块形成；慢性阻塞性肺病、肾纤维化、多囊卵巢综合征、早老性痴呆或癌症。详述A.总论本专利技术提供抑制PAI-1活性的化合物，制备此类化合物的方法，含此类化合物的药用组合物以及在医学治疗中使用此类化合物的方法。这些化合物具有可用于治疗(包括预防和抑制)多种疾病和病症的性质，这些疾病涉及PAI-1产生和/或作用。这些疾病包括由纤维蛋白溶解系统损伤导致的疾病，包括但不限于血栓形成、冠心病、肾纤维化、动脉粥样硬化斑块形成、肺病、心肌缺血、心房纤维性颤动、凝血综合征、手术血栓栓塞并发症、外周动脉闭塞和肺纤维化。其它病症包括但不限于多囊卵巢综合征、阿尔茨海默氏病和癌症。本文中所用的术语“烷基”和“亚烷基”，无论单独或作为另一个基团的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烃链，区别是烷基本质上是单价(即端基)，而亚烷基是双价，因而通常用作连接键(linker)。除另有说明外，两者均包括但不限于含1-约12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链和支链。例如术语“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。那些任选取代的脂族烃链尤其包括在“烷基”定义中。代表性的任选取代基包括但不限于羟基、氧代(＝O)、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6个碳原子的1或2个烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、从1至6个碳原子的硫代烷氧基、从1至6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤代甲基。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH、氧代(＝O)和氨基。用于本文定义中的碳数目是指碳骨架和碳分支，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代等。本文中所用的术语“链烯基”，无论单独或作为另一个基团的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烃链，包括但不限于(除另有说明外)具有2-约10个碳原子的直链和支链并含至少一个双键。优选链烯基部分具有1或2个双键。此类链烯基部分可存在E或Z构象，而本专利技术化合物包括两种构象。尤其包括在“链烯基”定义中的是那些任选取代的脂族烃链。代表性的任选取代基包括但不限于羟基、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6个碳原子的1或2个烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、1-6个碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6个碳原子的硫代烷氧基和三卤代甲基。杂原子例如与链烯基连接的O或S不应与连接双键的碳原子连接。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH和氨基。本文中所用的术语“炔基”无论单独或作为另一个基团的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烃链，包括但不限于(除另有说明外)具有2-约10个碳原子的直链和支链并含至少一个三键。优选炔基部分具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物：＊＊＊式１或其药学上可接受的盐或酯形式；其中：Ａｒ是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、噁唑基、芴基、苯基环烷基或二氢茚基；Ｒ↓［１］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－苯基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－苯基、卤素和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］全氟烷基；Ｒ↓［４］是－ＣＨＲ↓［５］ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＨ↓［２］－四唑或酸类似物；Ｒ↓［５］是氢或苯甲基；ｎ是０或１；ｒ是０至６；ｐ是０至３。其中Ａｒ、烷基、苯基和苯甲基被任选取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ科蒙斯，SC克罗斯，EJ特里布尔斯基，HM埃罗克达，DL克兰达尔，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[]