新型化合物的制备方法技术

本发明专利技术描述了1，6-双-[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-α-D-砒喃甘露糖苷)-苯基]己烷(I)的制备方法，其包含如下步骤：将化合物(2’-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(A)转化为(2’-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯，其与己二酰氯反应获得1，4-双-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰基]-丁烷(B)，经催化还原为1，6-双-[3-(3-乙氧羰基-甲基苯基)-4-甲氧基-苯基]-己烷(C)，再与三溴化硼溶剂反应获得1，6-双-[3-(3-乙氧羰基-甲基苯基)-4-羟基苯基]-己烷(D)，然后与甘露砒喃糖基衍生物反应获得1，6-双-[3-(3-乙氧羰基-甲基苯基)-4-(四-O-新戊酰-α-D-砒喃甘露糖苷)-苯基]-己烷(E)，再反应形成1，6-双-[3-(3-羧甲基-苯基)-4-(2-α-D-砒喃甘露糖苷)-苯基]己烷，经再结晶得到高纯度的产物(I)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物化合物I，6-双-[3- (3-羧甲基苯基)-4- (2- a -D-砒喃甘露糖苷)-苯基]-己烧(1,6-bis-[3- (3-carboxymethyIphenyI) ~4~ (2~ a -D-manno-pyranosyloxy)-phenyl]-hexane)(也称为Bimosiamose)的新型制备方法。和现有技术相比，这种新方法可以更大量地制备Bimosiamose并且提高制备的总收率。这种新方法还在技术上实现工业规模的可选晶型(多形性)Bimosiamose的生产。
技术介绍
对药物化合物I，6-双-[3- (3-羧甲基苯基)-4- (2- a -D-砒喃甘露糖苷)-苯基]-己烧(Bimosiamose或式(I)化合物)结构的介绍分别参见美国专利申请5 919 768和 5 712 387 ；1.Scott 等，Carbohydrate Research 317 (1-4)，1999，210-216 ;T.Kogan等，J. Medicinal Chemistry 41 (7)，1998，1099-1111 和欧洲申请 EP-A 0 840606。该式(I)化合物有许多有用的药理特性。Bimosiamose充当泛选择素(pan_selectin)拮抗剂并抑制白细胞外渗。因为白细胞外渗是许多炎性疾病或状况的发病机制的关键步骤，所以式(I)化合物对多种炎症和微炎症适应症和状况有潜在的用途。式(I)化合物Bimosiamose有十个手性中心,可用于预防、治疗和诊断炎性疾病,及用于治疗和预防由微炎症(micro-1nfla_atory)引起的影响美容和皮肤的症状。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.07 EP 10162276.91.一种制备式⑴化合物1，6-双-[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-a-D-砒喃甘露糖苷)_苯基]己烷的方法2.根据权利要求1的I，6_双-[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-a-D-砒喃甘露糖苷)-苯基]己烷(I)的制备方法，其包含如下方法步骤 a)在酸性条件下将(2’_甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(A)转化形成(2’_甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯，然后与己二酰氯溶剂反应获得1，4_双-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰基]-丁烷(B)，不用分离中间产物(2’ -甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯， b)用氢和金属催化剂还原1，4_双-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰基]-丁烧⑶形成I，6-双-[3_(3_乙氧擬基_甲基苯基)-4_甲氧基苯基]-己烧(C), c)1,6-双-[3-(3-乙氧擬基甲基苯基)-4-甲氧基苯基]-己烧(C)与二溴化硼溶剂反应获得I，6-双-[3- (3-乙氧擬基甲基-苯基)-4-轻基苯基]-己烧⑶， d)l，6-双-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基)-4-羟基苯基]-己烷⑶与甘露砒喃糖基-衍生物，特别是四-O-新戊酰-D-甘露砒喃糖基-卤化物或四-O-乙酰基-D-甘露砒喃糖基-卤化物反应，以获得1，6_双-[3-(3-乙氧羰基-甲基苯基)-4-(四-O-新戊酰-a-D-砒喃甘露糖-苷)_苯基]-己烷(E)，或对应的I，6-双-[3-(3-乙氧羰基-甲基苯基)-4-(四-O-乙酰基-a -D-砒喃甘露糖-苷)-苯基]-己烷， e)在碱性反应条件下让1，6_双-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基)-4-(四-O-新戊酰-a-D-砒喃甘露糖-苷)_苯基]-己烷(E)或对应的1，6_双-[3-(3-乙氧羰基-甲基-苯基)-4-(四-O-乙酰基-a-D-砒喃甘露糖-苷)_苯基]-己烷反应形成1，6-双-[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-a-D-砒喃甘露糖苷)_苯基]己烷(I)， fO可选地，使I，6-双-[3- (3-羧甲基苯基)-4- (2- a -D-砒喃甘露糖苷)-苯基]-己烷从一或多种有机溶剂间或水或其混合物中再结晶，以获得式(I)产物Bimosiamose。3.根据权利要求1或2的1，6_双-[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-a-D-砒喃甘露糖苷)_苯基]己烷(I)的制备方法，其包含如下方法步骤 a)在酸性条件下将(2’_甲氧基-联苯-3-基)-乙酸㈧转化形成(2’_甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯，然后与己二酰氯和Lewis酸溶剂反应获得I，4-双-[3- (3-乙氧羰基-甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰基]-丁烷(B)，纯度超过95%，收率至少70%，不用分离中间产物(2’ -甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯， b)用氢和金属催化剂还原1，4_双-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰基]-丁烧⑶形成I，6-双-[3-(3-乙氧擬基_甲基苯基)-4_甲氧基苯基]-己烧(C), c)在-20V到+20 V的温度范围，使I，6-双-[3- (3-乙氧羰基甲基苯基)~4~甲氧基苯基]-己烷(C)与三溴化硼溶剂反应，以获得I，6-双-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基)-4-羟基苯基]-己烧Φ), d)在存在催化剂量的Lewis酸的条件下，在-10V到+15 °C的温度范围，使I，6-双-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基)-4-羟基苯基]-己烷⑶与四-O-新戊酰-D-甘露砒喃糖基-卤化物反应，以获得I，6-双-[3-(3-乙氧羰基-甲基苯基)-4-(四-O-新戊酰-a -D-砒喃甘露糖苷)-苯基]-己烷(E)， e)使1，6_双-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基)-4-(四_0_新戊酰-a-D-砒喃甘露糖-苷)_苯基]-己烷(E)与甲醇钠反应，随后与氢氧化钠水溶液反应形成1，6-双-[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-a-D-砒喃甘露糖苷)_苯基]己烷(I)， f)使I，6-双-[3-(3-羧甲基苯基)-4- (2- a -D-砒喃甘露糖苷)_苯基]_己烷从有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中再结晶，以获得纯度超过98%的式(I)产物Bimosiamose。4.根据权利要求1-3任一项的I，6-双-[3-(3-羧甲基苯基)-4- (2- a -D-砒喃甘露糖苷)_苯基]己烷(I)的制备方法，其包含如下方法步骤 a)在+60°C到+99°C的温度范围用2-甲氧基苯基-硼酸和摩尔比过量10%或更多的3-溴代苯乙酸制备(2’ -甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(A),然后将(2’ -甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(A)在酸性条件转化形成(2’_甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯，然后与己二酰氯和氯化铝溶剂反应获得I，4-双-[3-(3-乙氧羰基-甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰基]-丁烷(B)，不用分离中间产物(2’ -甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯， b)用氢、Pd-催化剂和乙醇、乙酸乙酯和三氟乙酸的混合物来还原1，4_双-[3-(3-乙氧擬基甲基苯基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷莫·克兰尼奇，丹尼尔·博克，
申请(专利权)人：瑞弗塔生物制药公司，
类型：
国别省市：