本发明专利技术公开了一类水溶性青蒿素衍生物、制备方法、药物组合物及它的用途。该类衍生物的结构如右式，经药理试验证明该类化合物及药物组合物具有明显的免疫抑制活性作用，可开发成为治疗人体免疫功能亢进引起的疾病（红斑狼疮、类风湿关节炎，多发性硬化症等自身免疫性疾病），以及细胞器官移植后抗移植物排斥反应的新型免疫抑制药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及萜类化合物的化学合成及其免疫抑制作用，具体涉及新的青蒿素类化合物及其制备方法和作为免疫抑制剂的药物组合物。
技术介绍
青蒿素是从中药青蒿(植物黄花蒿Artemisia annua L.)提取出的抗疟有效成分，一种罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯。它不但具有卓越的抗疟作用，还发现有免疫抑制作用。它的衍生物青蒿琥酯具有更强的免疫抑制作用，可治疗红斑狼疮和某些皮肤病，取得较好疗效。但病人需要长期静脉注射，青蒿琥酯的钠盐水溶液要在临用前配制，使用十分不便。当前临床常用免疫抑制剂环孢素A价格昂贵，而且对肾、肝有毒性，导致有些病人不能坚持用药。因此，本专利技术者展开了寻找更高效、更安全的免疫抑制剂的研究。 青蒿素青蒿琥酯本专利技术者曾研究发现一类含有羧酸官能团的青蒿素衍生物具有较强的免疫抑制作用(中国专利技术专利，申请号200510023824.1)。但它们的水溶性小，可能生物利用度不理想。因而继续寻找更为理想的免疫抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类水溶性青蒿素衍生物。本专利技术的再一目的是提供该类衍生物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供该类衍生物的用途。本专利技术的另一个目的是提供该类衍生物的药物组合物。本专利技术提供如下式(1)所示化合物、其异构体及药用盐 式(1)中当n＝0时，X＝Y＝H，Z＝NH2当n＝1时，X＝OH，Y＝H，Z＝NH2，NHMe，NHEt，NHPr(n)，NHBu，NHCH2CH2OH， 当n＝1时，X＝OH，Y＝CH3，苯基等Z＝NH2，NHR(R＝C1-C4烷基)，NHCH2CH2OH，NR’2(R’＝C1-C4烷基，NH(CH2)2-3NMe2 式(1)所示化合物的异构体包括但不限于立体异构体和光学异构体。式(1)所示化合物的药用盐包括但不限于与盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、草酸、酒石酸、枸橼酸等的加成盐。本专利技术的式(1)化合物中较佳的为如下式(1)化合物，其中，n＝0，X＝Y＝H，Z＝NH2； 或n＝1；X＝OH；Y＝H；Z＝NHC4H9(t)， 本专利技术提供式(1)所示化合物、其异构体及药用盐。它们均以二氢青蒿素(2)为原料，在酸催化条件下与取代醇反应。如取代醇为卤代醇，则进而与胺类反应，生成目标化合物(1，n＝0)。如取代醇为二元醇，则先生成羟基青蒿素醚，然后将其转化为对甲苯磺酸酯，再与胺类反应，生成目标化合物(1，n＝0)。如取代醇为环氧丙醇，得到的青蒿环氧丙醚与胺类反应，生成目标化合物(1，n＝1)。如取代醇是丙烯醇，需要进一步氧化成青蒿环氧内醚；再与胺类反应，生成目标化合物(1，n＝1)。含有游离胺的目标化合物可在醇等有机溶剂中与无机酸或有机酸制成相应的盐。本专利技术方法所制得的式(1)化合物都可以用常规的技术进行精制。一些具体制备方法可参照本专利技术者的专利(ZL 89 1 09562.4，ZL 93 1 12454.9)和已发表的论文J.Med.Chem.2000，43(8)1635-1640本专利技术进一步提供一种具有免疫抑制作用的药物组合物，所述药物组合物包含安全、有效剂量范围内的式(1)所示化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。“安全、有效剂量”指的是化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效剂量根据治疗对象的年龄、体重、治疗适应症、给药途径、疗程及任何相关的治疗等具体情况来确定。成人一般为10mg/天至800mg/天，分一次或多次给药。儿童酌减。取代的氨基青蒿素醚(以重量百分比计) 1-55％赋形剂(以重量百分比计) 15-40％辅助剂(以重量百分比计) 20-65％本专利技术的组合物可用于口服、胃肠外、经鼻、经舌、经眼、经呼吸道或经直肠给药，尤其是片剂或肠溶丸、水针剂、舌下片剂、贴剂、栓剂、霜剂、油膏剂、皮肤用凝胶剂等。“药学上可以接受的载体”指的是一种或多种相容性固体或液体填充剂或赋形剂，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本专利技术的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯、微晶纤维等)，聚乙二醇、明胶，滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)。还可以是乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，防腐剂，无热原水等。本专利技术的组合物对载体的选择取决于化合物的给药方式。本专利技术者采用下列方法，对本专利技术的化合物进行了体外和体内的免疫抑制活性的筛选和研究。(参考书现代药理实验方法，张均田主编，北京医科大学/中国协和医科大学联合出版社，1998年出版)。一.实验材料试验动物纯系Balb/c雄性小鼠，6-8周龄。RPMI-1640培养液(Gibco，pH7.2)添加10％胎牛血清(FBS)，100`U/ml青霉素，100μg/ml链霉素，10mM HEPES，及50μM 2-ME。刺激剂伴刀豆蛋白(ConA)，细菌脂多糖(LPS，来自Escherichia Coli055B5)，临用前以RPMI-1640培养液稀释至合适浓度。二.实验方法淋巴细胞毒性实验1.脊椎处死小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，用MTT溶解液(10％SDS，50％二甲基甲酰胺；pH7.2)去除红细胞后，用含10％FBS的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成5×106/ml。2.96孔培养板中加入80μl的细胞悬液，40μl的样品，40μl含10％FBS的培养液；对照加80μl培养液，总体积为160μl。并设空白对照。3.放入37℃、5％CO2培养箱中培养48小时。在结束培养前6-7小时，每孔加5mg/mlMTT16μl。4.结束培养时，每孔加80μl MTT溶解液(10％SDS，50％二甲基甲酰胺；pH7.2)，在培养箱中放置6-7小时后，用酶标仪于570nm处测定OD570值。淋巴细胞增殖实验1.脱脊椎处死小鼠，无菌取脾脏制成单细胞悬液，用含10％FBS的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成4×106/ml。2.于96孔板中加入100μl的细胞悬液，50μl的样品溶液，50μl ConA或LPS溶液，对照孔加50μl含10％FBS的培养液。总体积为200μl。3.于37℃、5％CO2培养箱中培养48小时。在结束培养前7-8小时，每孔加0.5μCi-胸腺嘧啶核苷(25μl/孔)。4.结束培养，用细胞收集仪(HARVESTER96，TOMTEC)收集细胞于玻璃纤维膜上，加入闪烁液，用液体闪烁记数仪(MicroBeta Trilux，PerkinElmer)检测细胞DNA中-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。同种异体混合淋巴细胞增殖反应(MLR)1.脱脊椎处死C57BL/6和Balb/c小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成6×106/ml。2.C57BL/6脾细胞为反应细胞，Balb/c脾细胞(经钴60照射，3000rads)为刺激细胞，两种细胞等体积混合。3.于96孔板中加入细胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类具有如下结构式的水溶性青蒿素衍生物、立体异构体和光学异构体及药学上可接受的盐＊＊＊（１）其中：当ｎ＝０时，Ｘ＝Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨ↓［２］当ｎ＝１时，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨ↓［２］，ＮＨＭｅ，ＮＨＥｔ，ＮＨＰｒ（ｎ），ＮＨＢｕ，ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ，＊＊＊当ｎ＝１时，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ↓［３］，苯基，Ｚ＝ＮＨ↓［２］，ＮＨＲ（Ｒ＝Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ，ＮＲ’↓［２］（Ｒ’＝Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［２－３］ＮＭｅ↓［２］，＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李英，左建平，杨忠顺，周文亮，隋毅，王峻霞，张瑜，周宇，吴锦明，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[]
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