一种提高青蒿素类药物生物利用度的方法技术

本发明专利技术提供了一种提高青蒿素类药物生物利用度的方法。具体地，本发明专利技术提供了一种制备青蒿素类药物粉体的方法，包括步骤，将青蒿素类药物原料以及任选的第二物质，溶于有机溶剂中形成第一混合物；将所述第一混合物与超临界流体混合，形成第二混合物，所述青蒿素类药物自混合物中析出，从而制得所述青蒿素类药物粉体。相比于普通方法制备的青蒿素类药物粉体，本发明专利技术方法制备的青蒿素类药物粉体不仅能提高青蒿素类药物的稳定性，同时能提高其生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种提高青蒿素类药物生物利用度的方法
本专利技术属于制药
，具体地说，本专利技术涉及一种提高青蒿素类药物生物利用度的方法。
技术介绍
近年来，疟疾在全球范围内的传播又有抬头之势。目前主要用于预防的抗疟疾药有乙胺嘧啶、氯胍；主要用于控制症状的抗疟疾药有氯喹、奎宁、哌喹、羟基哌喹、咯啶、咯萘啶等。疟疾主要分布在北纬60°和南纬40°之间的广大区域内，流行于亚洲、非洲及拉丁美洲的107个国家或地区，全球有40％的人口生活在疟疾流行区，约有21亿人受到疟疾威胁。1998年WHO实施了“击退疟疾”计划，计划12年内将疟疾致死人数减少一半。但几年过去后，疟疾致死人数反而由每年60-80万升至100万以上。死亡率上升的主要原因是疟原虫对氯喹和周效磺胺-乙胺嘧啶等传统药物产生了抗药性。多药抗性恶性疟的出现使当前疟疾防治形势更加严峻，抗疟药耐药性已严重阻碍了疟疾的防治工作。WHO自2001年开始推荐使用基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案。2003年，WHO花费4140万美元购买的传统治疟药物没有发挥应有的作用，而另以1830万美元购买的含青蒿素的新药，却有非常好的疗效，因而研究者将新型抗疟药的研究转向源于中医药的青蒿素。青蒿素(结构式如下所示)是一种提取自青蒿的天然产物，由中国科学家发现并开发，中国科学家研制的青蒿素及其衍生物属短半衰期的速效、高效抗疟药，与长半衰期的药物比较，在延缓抗药性方面具有明显的优势，其在临床上取得巨大成功，是最有效的抗疟药，也是中国最具国际声誉的原创药物，被广泛誉为治疗疟疾的“魔法子弹”，在非洲众多国家获得持久、广泛的赞誉。在此基础上，开发的蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素(DHA)等结构类似新药，均成功的用于疟疾特别是恶性疟疾的治疗，此外该类药物还有抗吸血虫、抗肿瘤作用，免疫抑制作用，抗心律失常作用，解热、抑菌、利胆作用等。青蒿素及其类似物一直存在着自身的缺陷，即：生物利用度普遍较低，吸收不规则，结构中存在双氧键导致其化学性质不稳定，产生了耐药，这些都影响了其药效的发挥。提高青蒿素的生物利用度、改善稳定性不仅可以用较低剂量达到更好的临床疗效，还可以缓解全球大量使用导致青蒿药材资源紧缺的局面。由于每年因疟疾死亡人员数量众多，其中有一半为五岁以下儿童，而且还包括处于疟疾流行区的维和部队官兵，所以有效的控制疟疾疫情对疫区国家的经济发展、军事战略、国家安全、社会稳定均有重要作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种提高青蒿素类药物生物利用度的处理方法，同时改善青蒿素类药物处理过程中的稳定性。本专利技术的第一方面，提供了一种制备青蒿素类药物粉体的方法，包括步骤，(1)将青蒿素类药物原料(优选地，所述药物原料中活性成分含量≥90％；更优选地，≥95％；最优选地≥98％)以及任选的第二物质，溶于有机溶剂中形成第一混合物；(2)将所述第一混合物与超临界流体混合，形成第二混合物，所述青蒿素类药物自所述第二混合物中析出，从而制得所述青蒿素类药物粉体。在另一优选例中，所述青蒿素类药物粉体具有高生物利用度和/或高稳定性。所述高生物利用度是指与青蒿素类药物原料相比青蒿素类药物粉体的生物利用度提高了30％以上，优选地提高了50％以上，更优选地提高了100％以上，最优选地提高了150％以上；所述高稳定性是指与青蒿素类药物原料相比青蒿素类药物粉体的稳定性提高了30％以上，优选地提高了50％以上，更优选地提高了100％以上。在另一优选例中，所述超临界流体选自：CO2、氨、甲醇、乙醇、戊烷、乙烷和乙烯等。在另一优选例中，所述超临界流体为CO2超临界流体。在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和二甲基甲酰胺；优选地选自：乙醇、丙酮、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种。在另一优选例中，所述青蒿素类药物包括但不限于：青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素，优选地所述青蒿素类药物为双氢青蒿素。在另一优选例中，所述第一混合物中青蒿素类药物的含量为1％-30％(w/v)，优选地为2％-25％(w/v)，更优选地为3％-20％(w/v)。在另一优选例中，所述第二物质为能够与所述青蒿素类药物形成共晶的物质。在另一优选例中，所述第二物质能改变所述青蒿素类药物的晶型结构。在另一优选例中，所述第二物质能提高青蒿素类药物的溶解速率和/或生物利用度。在另一优选例中，所述第二物质选自下组中的一种或多种：己二酸、苹果酸、酒石酸、龙胆酸、琥珀酸、糖精和咖啡因等，优选为己二酸、苹果酸、酒石酸和龙胆酸。在另一优选例中，所述步骤(1)中将青蒿素类药物原料以及第二物质溶于有机溶剂得混合物。在另一优选例中，所述第一混合物所述第二物质的含量为5％-15％(w/v)，优选地为8％-12％(w/v)，更优选地为10％(w/v)。在另一优选例中，所述步骤(2)中，第一混合物与超临界流体混合的过程中，压力为10bar-100bar，优选地压力为80bar-90bar，更优地压力为85bar。在另一优选例中，所述步骤(2)中，操作温度为30℃-45℃，优选地为35℃-42℃，更优选地为38℃-40℃。在另一优选例中，所述粉体为晶体或无定型粉末。在另一优选例中，所述晶体或无定型粉末粒径为0.001μm-1000μm,优选为0.1μm-50μm；更优选为5μm-25μm。在另一优选例中，所述粉体为所述青蒿素类药物和所述第二物质的共晶。在另一优选例中，所述步骤(2)中，超临界流体流速为1-100mL/min，优选为20-60mL/min。在另一优选例中，所述步骤(2)中，采用同轴喷嘴的方式将所述第一混合物与超临界流体混合，形成所述第二混合物。本专利技术的第二方面，提供了一种青蒿素类药物粉体，所述青蒿素类药物粉体通过本专利技术第一方面所述的方法制备。在另一优选例中，所述粉体为晶体或无定型粉末。在另一优选例中，所述粉体为所述青蒿素类药物和所述第二物质的共晶。本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物中本专利技术第二方面所述的青蒿素类药物粉体以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一优选例中，所述组合物中还包括选自下组的一种或多种活性成分：哌喹、伯安喹、甲氧苄啶和阿莫地喹。本专利技术的第四方面，提供了如本专利技术第二方面所述的青蒿素类药物粉体或本专利技术第三方面所述的药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于预防或治疗选自下组的疾病：疟疾、肿瘤、吸血虫病、免疫性疾病、心律失常、感染等。本专利技术的第五方面，提供了一种提高药物生物利用度的方法，其特征在于，在制备所述药物过程中包括步骤，(1)将药物原料(优选地，所述药物原料中活性成分含量≥90％；更优选地，≥95％；最优选地≥98％)以及任选的第二物质，溶于有机溶剂或水中形成第一混合物：(2)将所述第一混合物与超临界流体混合，形成第二混合物，所述药物自所述第二混合物中析出，制得所述药物粉体。在另一优选例中，所述药物粉体具有高生物利用度和/或高稳定性。所述高生物利用度是指与药物原料相比药物粉体的生物利用度提高了30％以上，优选地提高了50％以上，更优选地提高了100％以上，最优选地提高了150％以上；所述高稳定性是指与药物原料相比药物粉体的稳定性提高了30％以上，优选地提高了50％以上，更优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备青蒿素类药物粉体的方法，其特征在于，包括步骤，(1)将青蒿素类药物原料以及任选的第二物质，溶于有机溶剂中形成第一混合物；(2)将所述第一混合物与超临界流体混合，形成第二混合物，所述青蒿素类药物自所述第二混合物中析出，从而制得所述青蒿素类药物粉体。

【技术特征摘要】
1.一种制备青蒿素类药物粉体的方法，其特征在于，包括步骤，(1)将青蒿素类药物原料以及任选的第二物质，溶于有机溶剂中形成第一混合物；(2)将所述第一混合物与超临界流体混合，形成第二混合物，所述青蒿素类药物自所述第二混合物中析出，从而制得所述青蒿素类药物粉体；且所述超临界流体选自：CO2、氨、甲醇、乙醇、戊烷、乙烷和乙烯；所述有机溶剂选自下组中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和二甲基甲酰胺；所述第二物质选自下组中的一种或多种：己二酸、苹果酸、酒石酸、龙胆酸、琥珀酸、糖精和咖啡因；所述青蒿素类药物选自下组：青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述超临界流体为CO2超临界流体。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：乙醇、丙酮、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二物质选自下组中的一种或多种：己二酸、苹果酸、酒石酸和龙胆酸。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述青蒿素类药物为双氢青蒿素。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一混合物中青蒿素类药物的含量为1％-30％(w/v)。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一混合物中青蒿素类药物的含量为2％-25％(w/v)。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张继稳，李海燕，L·S·戴恩特尔，D·M·莱杰，顾景凯，杨艳，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，科瑞思特有限公司，吉林大学，
类型：发明
国别省市：上海;31