一种结构新颖的盐霉素衍生物的制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种结构新颖的盐霉素衍生物的制备与应用，属于有机化学合成与医药化工领域。本发明专利技术的盐霉素衍生物通过包括下述步骤的盐霉素结构修饰的方法制备得到：从盐霉素出发，在通过缩合剂的作用下和硅基乙醇反应对其1‑位羟基进行保护，随后通过选择性Mitsunobu反应实现20‑位羟基的亲核取代同时实现构型翻转，在脱除保护基后得到盐霉素的20‑位叠氮衍生物，接着通过炔烃和盐霉素的20‑位叠氮衍生物的选择性点击反应得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。本发明专利技术方法反应简单、条件温和、成本较低、使用范围广。本发明专利技术的盐霉素衍生物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学合成与医药化工领域，具体涉及一种结构新颖的盐霉素衍生物的制备与应用。
技术介绍
盐霉素是一种聚醚类天然产物，具有较复杂的化学结构，长期以来被用做家禽的寄生虫杀虫剂和非激素类生长促进剂。2009年，在对1600多个化合物的高通量筛选中发现盐霉素具有非常好的抗肿瘤活性，盐霉素能够选择性的杀死乳腺癌肿瘤干细胞，其活性相当于一线抗肿瘤药物--紫杉醇的100倍。此后，大量的研究发现盐霉素不仅对乳腺癌干细胞具有良好的活性，而且对其类型的肿瘤干细胞和肿瘤细胞都具有良好的活性。盐霉素通过杀死肿瘤干细胞，能够有效的预防肿瘤的复发、转移和多药抗药性等，有望成为一种极具价值的抗肿瘤新药。最近，盐霉素已经被批准进入新药临床研究。然而，盐霉素在体内抗肿瘤应用过程中依然存在较大的毒副作用、稳定性差以及药物代谢学等方面的问题。因此，对盐霉素的结构改造对于新型抗肿瘤药物的研发具有重要意义。由于盐霉素结构非常复杂，具有18个手性中心和多个反应活性基团，结构改造非常困难。目前已报道的盐霉素结构修饰的方法主要局限于对其活性基团(主要是1-位羧基，9-位羟基，18-位烯基，20-位羟基，28-位羟基)的衍生化。其中对其羧基的酯化和酰胺化是研究得最多的一种结构修饰方法，但是由于羧基对盐霉素的活性和药代性质都具有重要意义而存在一些局限性。近年来发展的选择性羟基衍生方法，通过将羟基衍生为酯、碳酸酯或碳酸胺类化合物能够避免这些问题。其中通过对20-位羟基的衍生化发现了高活性的盐霉素衍生物，其活性相对于盐霉素提高了5倍。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐霉素结构修饰的方法及通过该方法得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。本专利技术对盐霉素结构修饰的方法能高度选择性的翻转盐霉素20-位取代基的构型，降低位阻效应，增加配位能力，增加所得到的盐霉素衍生物抗肿瘤活性。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种盐霉素结构修饰的方法，包括如下步骤：从盐霉素出发，在通过缩合剂的作用下和硅基乙醇反应对其1-位羟基进行保护，随后通过选择性Mitsunobu反应实现20-位羟基的亲核取代同时实现构型翻转，在脱除保护基后得到盐霉素的20-位叠氮衍生物，接着通过炔烃和盐霉素的20-位叠氮衍生物的选择性点击反应得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。所述的选择性Mitsunobu反应为：高度区域选择性的在20位羟基反应而保留9位和28为羟基不变，高度立体选择性的将20位手性发生反转，反应具有高效性以高产率得到叠氮化合物。所述的选择性Mitsunobu反应的过程具体为：羧基保护后的盐霉素在Mitsunobu反应试剂及叠氮试剂的作用下，发生亲核取代方式从而将20位的羟基转化为构型翻转的叠氮基团。所述的炔烃和盐霉素的20-位叠氮衍生物的选择性点击反应为：高度化学选择性而仅在叠氮上反应而其基团不受影响，高度的底物相容性而能够和一系列的端基炔发生反应，反应具有高效性以高产率得到环加成产物。所述的炔烃和盐霉素的20-位叠氮衍生物的选择性点击反应的过程具体为：盐霉素的叠氮衍生物在一价铜或者加热的条件下与炔烃发生环加成反应从而形成一个三氮唑环将盐霉素与炔烃连接起来。优选的，所述的盐霉素结构修饰的方法包括如下步骤：从盐霉素出发，在缩合剂的作用下，通过盐霉素与硅基乙醇的缩合反应得到盐霉素的硅基乙醇酯；在Mitsunobu反应试剂的作用下选择性地将盐霉素的硅基乙醇酯20位羟基转化离去基团同时通过叠氮试剂的亲核进攻将20位羟基转化为构型翻转的叠氮得到盐霉素的叠氮衍生物；在氟负离子的作用下脱除盐霉素的叠氮衍生物中羧基上的保护基得到相应的叠氮取代的盐霉素；最后在一价铜的作用下叠氮取代的盐霉素和炔烃化合物(端基炔烃)发生炔烃与叠氮的环加成反应得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。所述的缩合剂包括DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、TCFH(N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐)等；所述的硅基乙醇包括三甲基硅基乙醇、三乙基硅基乙醇等；所述的Mitsunobu反应试剂包括DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)或DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)等；所述的叠氮试剂包括叠氮化钠、叠氮化锂、DPPA(叠氮磷酸二苯酯)等。更优选的，所述的盐霉素结构修饰的方法包括如下步骤：(1)在低温(-10～10℃)下，将盐霉素、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、硅基乙醇和缩合剂溶于二氯甲烷中，升温至15-35℃反应8-24小时，得到盐霉素的硅基乙醇酯。其中，盐霉素、DMAP、硅基乙醇和缩合剂的摩尔比优选为1:(0.1-1):(1-10):(1-2)。(2)在低温(-10～10℃)和惰性气体保护下，往三苯基膦的无水四氢呋喃溶液中滴加Mitsunobu反应试剂，搅拌均匀；升温至15-35℃，再滴加盐霉素的硅基乙醇酯，搅拌均匀，再加入叠氮试剂，15-35℃反应8-24小时，得到盐霉素的叠氮衍生物。其中，三苯基膦、Mitsunobu反应试剂、盐霉素的硅基乙醇酯、叠氮试剂的摩尔比优选为(1-3):(1-3):1:(1-10)。(3)在15-35℃下，向盐霉素的叠氮衍生物的四氢呋喃溶液中滴加TBAF(四丁基氟化铵)进行反应，反应结束后加入乙酸乙酯，再用Na2CO3溶液洗涤，得到式1所示化合物。其中盐霉素的叠氮衍生物和四丁基氟化铵的摩尔比优选为1:(1-3)。(4)在惰性气体保护下，向式1所示化合物和炔烃化合物的四氢呋喃溶液中加入CuSO4和维生素C钠，15-35℃下反应8-24小时，得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。其中，式I所示化合物、炔烃、CuSO4、维生素C钠的摩尔比优选为1:(1-5):(0.1-3):(0.1-3)。上述盐霉素结构修饰的方法在制备盐霉素衍生物中的应用。一种盐霉素衍生物，其结构如式I或式II所示：式I和式II中，X为氢或金属离子；R为烷基、环烷基、芳基、醇、醚、胺或酰胺等。通过上述方法得到的具有三氮唑结构的盐霉素衍生物的结构如式II所示，其中X为氢或钠，通过将其溶解于二氯甲烷中进行盐酸酸化(盐霉素衍生物与盐酸的摩尔比为1:(1-10)，1-5次)，然后将分离得到有机相用相应金属离子的盐溶液或碱溶液洗液(盐或碱的水溶液与盐霉素衍生物的摩尔比为1:(1-10)，洗1-5次)，分离得到的有机相经浓缩得到如式II所示的相应金属离子的盐霉素衍生物，该过程也适用于式1所示化合物。优选的，R为如下基团中的一种：所述的盐霉素衍生物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐霉素结构修饰的方法，其特征在于包括如下步骤：从盐霉素出发，在缩合剂的作用下，通过盐霉素与硅基乙醇的缩合反应得到盐霉素的硅基乙醇酯；在Mitsunobu反应试剂的作用下选择性地将盐霉素的硅基乙醇酯20位羟基转化离去基团同时通过叠氮试剂的亲核进攻将20位羟基转化为构型翻转的叠氮得到盐霉素的叠氮衍生物；在氟负离子的作用下脱除盐霉素的叠氮衍生物中羧基上的保护基得到相应的叠氮取代的盐霉素；在一价铜的作用下叠氮取代的盐霉素和炔烃化合物发生炔烃与叠氮的环加成反应得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种盐霉素结构修饰的方法，其特征在于包括如下步骤：从盐霉素出发，在缩合剂的
作用下，通过盐霉素与硅基乙醇的缩合反应得到盐霉素的硅基乙醇酯；在Mitsunobu反应试
剂的作用下选择性地将盐霉素的硅基乙醇酯20位羟基转化离去基团同时通过叠氮试剂的亲
核进攻将20位羟基转化为构型翻转的叠氮得到盐霉素的叠氮衍生物；在氟负离子的作用下脱
除盐霉素的叠氮衍生物中羧基上的保护基得到相应的叠氮取代的盐霉素；在一价铜的作用下
叠氮取代的盐霉素和炔烃化合物发生炔烃与叠氮的环加成反应得到具有三氮唑结构的盐霉素
衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的缩合剂包括二环己基碳二亚胺、二
异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的硅基乙醇包括三甲基硅基乙醇、三
乙基硅基乙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的Mitsunobu反应试剂包括偶氮二甲
酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的叠氮试剂包括叠氮化钠、叠氮化锂、
叠氮磷酸二苯酯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包...

【专利技术属性】
技术研发人员：江中兴，杨志刚，时秋燕，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42