本发明专利技术提供了新的β↓［２］－肾上腺素能受体激动剂化合物。本发明专利技术还提供含有这样化合物的药物组合物，使用这样的化合物来治疗与β↓［２］－肾上腺素能受体活性相关的疾病的方法，以及制备这样化合物的工艺和中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的β2肾上腺素能受体激动剂。本专利技术还涉及含有这样的化合物的药物组合物，用这样的化合物来治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的疾病的方法，以及用于制备这样的化合物的方法和中间体。
技术介绍
β2肾上腺素能受体激动剂认为是治疗与肺有关的疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)的有效药物。β2肾上腺素能受体激动剂还可用于治疗早产，而且潜在地用于治疗神经障碍和心脏病。尽管使用某些β2肾上腺素能受体激动剂取得了成功，目前的药剂在持续时间、效能、选择性和/或起效(onset)方面仍不太令人满意。因此，需要另外的具有改进的性质(如改进的作用持续时间、效能、选择性和/或起效)的β2肾上腺素能受体激动剂。
技术实现思路
本专利技术提供了新的化合物，其具有β2肾上腺素能受体激动剂活性。在其它性质中，已经发现本专利技术的化合物是有效的和选择性的β2肾上腺素能受体激动剂。此外，发现本专利技术的化合物具有令人惊讶的和出乎意料的长的作用持续时间，预期其用于每日一次、或者甚至更少的频率给药。因此，本专利技术提供了式(I)的化合物 其中R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、羟基、氨基、卤素、-CH2OH和-NHCHO，或者R1和R2连在一起选自-NHC(＝O)CH＝CH-、-CH＝CHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)S-和-SC(＝O)NH-；R5和R6中的一个是-n-NR10R11或C1-6亚烷基-NR12R13，而R5和R6中的另一个选自氢、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选被卤素取代，其中，X各自独立地选自-O-、-NH-、-S-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-；R10、R11、R12和R13各自独立的是氢或C1-4烷基；或R10和R11与和其连接的氮原子一起，或R10与和其连接的氮原子以及相邻的C1-6亚烷基的碳原子一起，或者R12和R13与和其连接的氮原子一起，或者R12与和其连接的氮原子以及相邻的C1-6亚烷基的碳原子一起，形成具有5-7个环原子的杂环或杂芳基环，所述环任选地含有另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮任选地被-S(O)2-C1-4烷基取代；而n是1、2或3；且R7、R8和R9分别独立的是氢或C1-6烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。本专利技术还提供了含有本专利技术化合物和药物可接受载体的药物组合物。本专利技术进一步提供了含有本专利技术的化合物和一种或多种其它治疗剂的组合以及含这样的组合的药物组合物。本专利技术还提供了一种治疗患有与β2肾上腺素能受体活性(例如，与肺有关的疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、神经障碍、心脏病或炎症)有关的疾病或症状的哺乳动物的方法，所述方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的本专利技术的化合物。本专利技术进一步提供一种治疗的方法，包括给予治疗有效量的本专利技术的化合物和一种或多种其它治疗剂的组合。本专利技术还提供了一种治疗患有与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的本专利技术的药物组合物。本专利技术的化合物还可以用作研究工具，即，用于研究生物系统或样品，或用于研究其它化学上的化合物的活性。因此，在其方面的另一个方面，本专利技术提供了一种方法，使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，作为研究生物系统或样品或发现新的β2肾上腺素能受体激动剂的研究工具。在分开的和不同的方面，本专利技术还提供了本文所述的合成方法和中间体，其用于制备本专利技术的化合物。本专利技术还提供了如本文所述的本专利技术的化合物在医学治疗中的应用，以及本专利技术的化合物在制备治疗患有与β2肾上腺素能受体活性(例如，与肺有关的疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、神经障碍、心脏病或炎症)有关的疾病或病症的哺乳动物的制剂或药物中的应用。附图说明图1是实施例17b的产物的x-射线粉末衍射图。图2是实施例17b的产物的差示扫描量热法曲线。图3是实施例17c的产物的x-射线粉末衍射图。图4是实施例17c的产物的差示扫描量热法曲线。图5是实施例17d的产物的x-射线粉末衍射图。图6是实施例17d的产物的的差示扫描量热法曲线。专利技术详述本专利技术提供了新的式(I)的芳基苯胺β2肾上腺素能受体激动剂，或其药物上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。下面的取代基和涵义将提供本专利技术不同方面的典型实施例。这些典型的涵义目的在于进一步地定义这样的方面，而不是为了排除其它涵义或限制本专利技术的范围。在本专利技术的一个特定方面，R1是卤素、-CH2OH或-NHCHO。在其它的特定方面，R1是氯、-CH2OH或-NHCHO；或R1是-CH2OH或-NHCHO。在一个特定方面，R2是氢。在一个特定方面，R3是羟基或氨基。在一个特定方面，R4是氢或卤素；或R4是氢或氯。在一个特定方面，R1是-NHCHO；R3是羟基，且R2和R4分别是氢。在另一个特定方面，R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-，R3是羟基，和R4是氢。在另一个特定方面，R1是-CH2OH；R3是羟基，且R2和R4分别是氢。在还一个特定方面，R1和R4是氯，R3是氨基，且R2是氢。在又一个特定方面，R1和R2连在一起是-NHC(＝O)S-或-SC(＝O)NH-，R3是羟基，和R4是氢。在一个特定方面，R5或R6是-n-NR10R11，其中n、X、R10和R11如式(I)定义。在另一个特定方面，R5或R6是-n-NR10R11，其中R10和R11如式(I)中所定义，且n是1或2。在另一个特定方面，R5或R6是-O-C1-6亚烷基-NR10R11，其中R10和R11各自独立的是氢或C1-4烷基。典型的R5或R6涵义包括，但不限于-O(CH2)2NH2、-O(CH2)3N(CH3)2、-O(CH2)4NH2和-OCH2C(CH3)2NH2。在另一个特定方面，R5或R6是-O-C1-6亚烷基-NR10R11，其中R10和R11与和其连接的氮原子一起形成哌嗪基环。例如，R5或R6是-O(CH2)2-1-哌嗪基。然而在另一个特定方面，R5或R6是C1-6亚烷基-NR12R13，其中R12和R13如式(I)中的定义。但在另一个特定方面，R5或R6是C1-6亚烷基-NR12R13，其中R12和R13各自独立的是氢或C1-4烷基。在这个方面，典型的R5或R6的涵义包括但不限于-(CH2)2NH2、-(CH2)2N(CH3)2和-CH2C(CH3)2NH2。而在其它特定的方面，R5或R6是C1-4烷基，任选地用卤素取代，例如CF3；或R5或R6是C1-4烷氧基，例如-OCH3；或R5或R6是氢；或R5或R6是羟基。在一个特定方面，R7是氢。在一个特定方面，R8是氢。在一个特定方面，R9是氢。在一个方面，本专利技术提供了具有通式(II)的化合物 其中R1是-CH2OH或-NHCHO，且R2是氢；或R1和R2连在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-CH＝CHC(＝O)NH-；R5和R6中的一个是-n-NR10R11或C1-6亚烷基-NR12R13，而R5和R6中的另一个选自氢、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选被卤素取代，其中R10、R11、R12和R13各自独立本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立选自氢、羟基、氨基、卤素、－ＣＨ↓［２］ＯＨ和－ＮＨＣＨＯ，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连在一起选自－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ－和－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ－；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中的一个是－［Ｘ－Ｃ↓［１－６］亚烷基］↓［ｎ］－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］或Ｃ↓［１－６］亚烷基－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，而Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中的另一个选自氢、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和Ｃ↓［１－４］烷基，其中Ｃ↓［１－４］烷基任选被卤素取代，其中Ｘ各自独立地选自－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＮＨＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－和－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－；Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］各自独立的是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］与和其连接的氮原子一起，或Ｒ↑［１０］与和其连接的氮原子以及相邻的Ｃ↓［１－６］亚烷基的碳原子一起，或者Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］与和其连接的氮原子一起，或者Ｒ↑［１２］与和其连接的氮原子以及相邻的Ｃ↓［１－６］亚烷基的碳原子一起，形成具有５－７个环原子的杂环或杂芳基环，所述环任选地含有另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮任选地被－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｃ↓［１－４］烷基取代；而ｎ是１、２或３；且Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自独立的是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RM马克金内尔，JR扎考布森，SG特拉普，DR塞托，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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