4-芳基哌啶化合物制造技术

本发明专利技术涉及４－芳基－哌啶和相关的杂环化合物，其是黑色素浓缩激素－１（ＭＣＨ１）受体的选择性拮抗剂。本发明专利技术提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明专利技术化合物和药物可接受载体。本发明专利技术提供了通过结合治疗有效量的本发明专利技术化合物和药物可接受载体而制备的药物组合物。本发明专利技术也提供了制备药物组合物的方法，包括结合治疗有效量的本发明专利技术化合物和药物可接受载体。本发明专利技术还提供了减少受试者体重的方法，包括给受试者施用治疗有效量的本发明专利技术化合物以减少受试者体重。本发明专利技术还提供了治疗患有抑郁和／或焦虑的受试者的方法，包括给受试者施用治疗有效量的本发明专利技术化合物以治疗受试者的抑郁和／或焦虑症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4-芳基-哌啶和相关的杂环化合物，作为治疗例如某些精神病况(包括但不限于抑郁和焦虑)的心理学疾病的治疗剂。此外，本专利技术的治疗剂可用于治疗肥胖症或欲望性尿失禁。
技术介绍
黑色素浓缩激素(MCH)是环形神经肽，最初分离自鲑鱼(硬骨鱼)脑下垂体(Kawauchi等人，1983)。出版了MCH的G-蛋白质偶联受体的鉴定(Chambers等人，1999；Saito等人，1999)。这些团体将MCH鉴定为人类孤儿G-蛋白质偶联受体SLC-1的内源配体(Lakaye等，1998)。由于该发现，发现了哺乳动物MCH(19个氨基酸)在大鼠、小鼠、和人类之间高度保守，表现出100％氨基酸同一性。据报道该受体的大鼠同系物，现称之为MCH1，位于大鼠脑部区域。在我们的研究中，在几种公知为用于预测人体内化合物功效的动物模型中评估了MCH1拮抗剂，参见Borowsky，B.等人(2002)。这些试验标明MCH1拮抗剂可用于治疗抑郁和/或焦虑。在绘制出大鼠脑部SNAP-7941、选择性和强效MCH1拮抗剂的结合位点之后，我们评估了其在一系列行为模型中的效果。SNAP-7941在三种抑郁/焦虑动物模型中产生相似于临床使用的抗抑郁药和抗焦虑药的效果大鼠强迫游泳试验、大鼠群居交往和豚鼠母体分离发声试验。观察显示MCH1拮抗剂可用于治疗抑郁和/或焦虑。此外，最近对于MCH-1剔除小鼠表型的报道标明了在MCH1和MCH对于饲养的效果之间的联系。两个团体已独立地表示小鼠内MCH-1受体基因的靶向断裂(MCH1剔除)导致动物饮食过量但是瘦弱并且相对于野生型同窝出生动物体重减少(Marsh等人，2002；Chen等人，2002)。体重的减少是由于代谢增加。各团体均论证了MCH-1剔除小鼠抵抗饮食诱导的肥胖症，并且通常表现出和以常规食物维持的同窝出生动物的相似体重。MCH-1受体的合成拮抗剂分子在文献中已有描述。Bednarek等人(2002)已报道了MCH-1的高亲和肽拮抗剂的合成。Takekawa等人(2002)已描述MCH1的小分子拮抗剂。在我们的实验中，发现了MCH1受体的小分子拮抗剂。因此，本专利技术的化合物可用于治疗以上所列指征。专利技术概要因此，本专利技术涉及具有以下结构的化合物或其药物可接受盐 其中各X独立地是CR1或N，条件是如果一个X是N，则其余X是CR1；其中各R1独立地是-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，直链或支链C1-C7烷基，烷氧基，一氟烷基或多氟烷基，或C3-C6环烷基-C1-C7烷基；其中各R2独立地是-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2或直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；其中n是2-6的整数，包括端值；其中B是CH2，CHOH，O或CO；其中Y是C或N；其中Z是O，S，SO，SO2，CH2，CO，CHOH或空值；和其中A是苯基或杂芳基，此处苯基或杂芳基任选地由三个或更少的R2取代。在本专利技术的一个实施方案中，该化合物选自本专利技术详细说明中公开的具体化合物之一。在本专利技术的实施方案中，化合物是对映体纯。在本专利技术的另一实施方案中，化合物是非对映体纯。在进一步实施方案中，该化合物是对映体和非对映体纯。本专利技术进一步提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的本专利技术化合物和药物可接受载体。本专利技术还提供了通过混合本专利技术化合物和药物可接受载体而制备的药物组合物。本专利技术也提供了制备药物组合物的方法，包括混合本专利技术化合物和药物可接受载体。本专利技术还提供了治疗患有情感障碍的受试者的方法，该情感障碍选自抑郁、严重抑郁、双相型障碍、广场恐怖症、特异恐怖、社交恐怖、强制性障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍和焦虑症，包括给受试者施用治疗有效量的本专利技术化合物。在本专利技术单独的实施方案中，该障碍是抑郁或焦虑。此外，本专利技术还提供了治疗患有泌尿障碍的受试者的方法，该泌尿障碍选自尿失禁、欲望性尿失禁、尿频、尿急、夜尿、和遗尿，包括给受试者施用治疗有效量的本专利技术化合物。在本专利技术单独的实施方案中，该障碍是尿失禁。本专利技术还提供了治疗患有进食障碍的受试者的方法，该进食障碍选自肥胖症、食欲过盛、神经性贪食和神经性厌食，包括给受试者施用治疗有效量的本专利技术化合物。在本专利技术单独的实施方案中，该障碍是肥胖症。专利技术详述在本专利技术中，术语直链或支链C1-C7烷基指饱和烃，具有1-7个碳原子，包括端值。这种取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。术语直链或支链C1-C7烷氧基指饱和烷氧基，具有1-7个碳原子，包括端值，在氧上具有开放原子价。这种取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基等。术语C3-C6环烷基-C1-C7烷基指饱和烷烃，由经由该C1-C7烷基部分结合的3-7个碳原子的单环碳环取代。这种取代基的例子包括但不限于环丙基-甲基、环戊基-乙基、环己基-正丙基等。本专利技术所用术语“杂芳基”用于包括含有1个或多个氧、硫、或氮原子的5和6元不饱和环。杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、和三嗪基。本专利技术提供了本文所述化合物任一的各种纯立体异构体。这些异构体可以包括对映体、非对映体、或E或Z烯或亚胺异构体。本专利技术还提供了立体异构体混合物，包括外消旋混合物、非对映体混合物、和E/Z异构体混合物。立体异构体可以以纯的形式合成(Nógrádi，M.；Stereoselective Synthesis，(1987)VCH编者Ebel，H.和AsymmetricSynthesis，卷3B 5，(1983)Academic Press，编者Morrison，J.)或者可通过多种方法拆分，例如结晶和色谱技术(Jaques，J.；Collet，A.；Wilen，S.；Enantiomer，Racemates.and Resolutions，1981，John Wiley and Sons andAsymmetric Synthesis，卷2，1983，Academic Press，编者Morrison，J)。此外，本专利技术的化合物可作为对映体、非对映体或异构体的混合物存在。而且，可存在两种或多种化合物以形成外消旋或非对映体混合物。本专利技术化合物优选80％纯，更优选90％纯，且最优选95％纯。本专利技术中包括的是药物可接受盐和本文所述的所有化合物的复合物。制备这些盐的酸和碱包括但不限于本文所列的酸和碱。酸包括但不限于以下无机酸盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硼酸。酸包括但不限于以下有机酸乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、甲烷磺酸、苯甲酸、羟乙酸、乳酸、和扁桃酸。碱包括但不限于氨、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羟基乙胺、吗啉、哌嗪和胍。本专利技术还提供了所有本文所述化合物的水合物和多晶型物。本专利技术化合物的前药包括于本专利技术范围。通常，这些前药是本专利技术化合物的功能性衍生物，其容易在体内可转化为所需化合物。由此，在本专利技术中，术语“施用”应包涵用所具体公开的化合物或可能没有具本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构的化合物或其药物可接受盐：＊＊＊其中各Ｘ独立地是ＣＲ↓［１］或Ｎ，条件是如果一个Ｘ是Ｎ，则其余Ｘ是ＣＲ↓［１］；其中各Ｒ↓［１］独立地是－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，直链或支链 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，烷氧基，一氟烷基或多氟烷基，或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基；其中各Ｒ↓［２］独立地是－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］或直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷 基，一氟烷基或多氟烷基；其中ｎ是２－６的整数，包括端值；其中Ｂ是ＣＨ↓［２］，ＣＨＯＨ，Ｏ或ＣＯ；其中Ｙ是Ｃ或Ｎ；其中Ｚ是Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，ＣＨ↓［２］，ＣＯ，ＣＨＯＨ或空值；和其中Ａ是苯基 或杂芳基，此处苯基或杂芳基任选地由三个或更少的Ｒ↓［２］取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR马扎巴迪，JM维策尔，CA陈，JE德利翁，Y姜，K卢，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]