用于治疗癌症的吡唑啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新型取代的吡唑啉化合物、包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物用于治疗癌症的用途，所述化合物具体用于治疗脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌，特别用于治疗结肠癌和／或肠癌和／或前列腺癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型取代的吡唑啉化合物、包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物用于治疗癌症的用途，具体用于治疗脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌，特别用于治疗结肠癌和/或肠癌和/或前列腺癌。WO 00/76503公开了1-(4-氨基磺酰基芳基)-3-取代的5-芳基-4，5-二氢-吡唑作为环加氧酶-2的抑制剂用于治疗炎症和与炎症相关的疾病以及作为细胞肿瘤变异和肿瘤转移增长的抑制剂。癌症仍是世间最令人恐惧的疾病之一。寻找有效的治疗方法和治疗用药物为正在进行的研究的目标，对人的预期寿命和健康将会有很大的影响。因此本专利技术的目标为提供在治疗癌症中具有改进活性的新型化合物。令人惊讶地发现式I和式I′的取代的吡唑啉化合物在治疗癌症(特别是结肠和/或前列腺癌)方面具有改进的抗肿瘤活性，虽然这些化合物不抑制环加氧酶-1和/或环加氧酶-2。因此，本专利技术的一方面为提供式I和式I′的化合物及其非对映异构体和/或对映异构体或其混合物包括其外消旋物及其药学上可接受的盐 其中R1和R2为甲基；R3和R4相同或不同，为C1-6烷基，其中至少一个被至少一个卤原子取代。优选式I′化合物，其中R3和R4相同或不同，为C1-3烷基，其中至少一个被至少一个卤原子取代，及其非对映异构体和/或对映异构体或其混合物包括其外消旋物及其药学上可接受的盐。优选式I′化合物，其中R3和R4为甲基，其中至少一个被至少一个卤原子取代，及其非对映异构体和/或对映异构体或其混合物包括其外消旋物及其药学上可接受的盐。还优选式I′化合物，其中R3和R4为甲基，其中至少一个被至少一个氟和/或氯原子取代，及其非对映异构体和/或对映异构体或其混合物包括其外消旋物及其药学上可接受的盐。还更优选式I′化合物，其中R3和R4为甲基，且被至少一个氟和/或氯原子取代，及其非对映异构体和/或对映异构体或其混合物包括其外消旋物及其药学上可接受的盐。还优选式I′化合物，其中R3和R4为CF3基团，及其非对映异构体和/或对映异构体或其混合物包括其外消旋物及其药学上可接受的盐。最优选式I化合物为1-(4-氨基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-5-(2，5-二甲基苯基)-4，5-二氢-吡唑和式I′化合物为1-(4-氨基磺酰基苯基)-3-三氟甲基-5--4，5-二氢-吡唑及其非对映异构体和/或对映异构体或其混合物包括其各自的外消旋物及其药学上可接受的盐。本专利技术的式I化合物可根据以下反应流程通过常规路线制备 其中R1和R2如上定义。本专利技术的式I化合物通过式II化合物(其中R1和R2如上定义)与式III化合物反应制得。 所述反应优选在有机溶剂如醇(甲醇或乙醇)或醚(二烷或四氢呋喃)中进行。所述反应优选在酸性介质中进行。优选加入有机酸(如乙酸)或无机酸(如盐酸)。所述反应还可在碱性介质中进行。优选加入碱如哌啶、哌嗪、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。反应温度可从室温至有机溶剂的回流温度，反应时间可从数小时至最长达数天。本专利技术的式I′化合物可根据以下流程通过常规路线制备 其中R3和R4如上定义。本专利技术的通式I′化合物可通过通式II′化合物(其中R3和R4如上定义)与式III化合物反应制得。 所述反应可在有机溶剂如醇(例如甲醇或乙醇)或醚(例如二烷或四氢呋喃)中进行。所述反应可在酸性介质中进行。优选加入有机酸(如乙酸)或无机酸(如盐酸)。所述反应还可在碱性介质中进行。因此优选加入碱如哌啶、哌嗪、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。反应温度可从室温至最高达有机溶剂的回流温度，反应时间可从数小时至最长达数天。式II化合物为得到本专利技术的式I化合物的合成路线中的中间体，可通过公知的路线制备在膦酸二烷基酯(如甲基膦酸二乙酯(diethylmethylphosphonate))和强碱(优选有机碱，如LDA)存在下，将式IV的取代的苯甲醛(其中R1和R2如上定义) 与N-苯基-1-氯-三氟乙亚胺反应，或者通过Wittig反应与单-、二-或三氟乙酰基甲叉三苯膦烷和碱(如碳酸钠或碳酸钾)反应。所述反应可在溶剂如二氯甲烷、氯仿或醚(如四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷或二烷)中进行。反应温度可从-70℃至有机溶剂的回流温度。反应时间可从数分钟至最长达几小时。式II化合物还可通过通式IV的醛(其中R1和R2如上定义)与1，1，1-三氟丙酮的羟醛缩合反应制备。所述反应可在无机碱(例如碱金属(如锂、钠)的氢氧化物或氢氧化钾)或有机碱(例如哌啶)存在下，在有机溶剂(如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇)，任选在水存在下进行。所述缩合反应的反应温度可从-20℃至室温，反应时间可从数小时至最长达数天。式II′化合物可通过常规路线制备在膦酸二烷基酯(如甲基膦酸二乙酯)和强碱(优选有机碱，如LDA)存在下，将式IV′的取代的苯甲醛(其中R3和R4如上定义) 与N-苯基-1-氯-三氟乙亚胺反应，或者通过Wittig反应与单-、二-或三氟乙酰基甲叉三苯基膦烷和碱(如碳酸钠或碳酸钾)反应。所述反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿或醚(如四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷或二烷)中进行。反应温度可从-70℃至有机溶剂的回流温度。反应时间可从数分钟至最长达几小时。式II化合物还可通过通式IV的醛(其中R3和R4如上定义)与1，1，1-三氟丙酮的羟醛缩合反应制备。所述反应可在无机碱(例如碱金属(如锂、钠)的氢氧化物或氢氧化钾)或有机碱(例如哌啶)存在下，在溶剂(如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇)，任选在水存在下进行。所述缩合反应的反应温度可从-20℃至室温，反应时间可从数小时至最长达数天。本专利技术的式I和I′化合物可以其碱形式或其任何药学上可接受的盐形式分离。本专利技术还涉及至少一种通式I和/或式I′的取代的吡唑啉化合物用于制备治疗癌症用药物的用途，具体用于治疗脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、肠癌、结肠癌和/或前列腺癌，特别用于治疗结肠癌、肠癌和/或前列腺癌。本专利技术还涉及一种包含至少一种通式I和/或式I′化合物的药物组合物，所述药物组合物用于对人或动物(优选人，包括婴儿、儿童和成人)给药。本专利技术的组合物可通过本领域的技术人员已知的标准方法制备。根据给药的方式，可通过加入公知的助剂来改变药物的组成。本专利技术的药物组合物可例如与常规的可注射的液体载体(例如水或合适的醇)胃肠道外给药。常规的注射用药物赋形剂(例如稳定剂、增溶剂和缓冲剂)可包括在这些可注射的组合物中。这些药物组合物可优选肌内、腹膜内或静脉内注射。本专利技术的药物制剂还可配制成包含一种或多种固体或液体形式的生理学上相容的载体或赋形剂的口服给药制剂。这些制剂可包含常规的组分，例如粘合剂、填料、润滑剂和可接受的湿润剂。所述制剂可采用任何方便的形式，例如片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、水溶液或油性溶液、混悬液、乳剂或适用于在使用之前与水或其他合适的液体介质再构成用于瞬间释放或缓释的干燥的粉末形式。本专利技术的组合物还可更具体地进行配制。口服给药用液体组合物还可包含某些添加剂，例如增甜剂、矫味剂、防腐剂和乳化剂。还可配制包含食用油的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ和式Ⅰ′的化合物及其非对映异构体和／或对映异构体或其混合物包括其外消旋物，或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为甲基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，为Ｃ↓［１－６］烷基，其中至少 一个被至少一个卤原子取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R库韦雷斯阿尔蒂森，J弗里戈拉康斯坦萨，R曼格斯巴法卢伊，I卡萨诺瓦里加尔，
申请(专利权)人：埃斯特韦实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]