新型稠杂环及其应用制造技术

本发明专利技术涉及新型式（Ⅰ）化合物，及其药物组合物及其应用方法。这些新型化合物提供了对幽门螺杆菌感染的治疗或预防。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型稠杂环，其药用组合物及其应用方法。另外，本专利技术涉及用于治疗和预防各种由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染引起的疾病的治疗方法。
技术介绍
幽门螺杆菌是寄居于胃中的高能动的S型微嗜氧性革兰氏阴性细菌。幽门螺杆菌感染在发达国家中的血清阳性率分布广达30-60％。细菌感染通常在童年期间沾染并且患者如果不进行治疗将保持终身感染。幽门螺杆菌感染已经表明导致胃炎、消化性溃疡和粘膜相关性淋巴组织(MALT)的发展有关，而且与胃腺癌有关(Go，M.F.和D.T.Smoot，Helicobacter pylori，gastric MALT lymphoma andadenocarcinoma of the stomach.Seminars in Gastrointestinal Disease，2000，11(3)p.134-141)。目前使用抗微生物剂和抗分泌剂的联合治疗根除幽门螺杆菌感染(Malfertheiner，P.，A.Leodolter和U.Peitz，Cure of Helicobacter pylori-associated ulcer disease througheradication.Bailliere’s Best Practice and Research in ClinicalGastroenterology，2000，14(1)p.119-132)。然而，这些治疗的顺从性由于不良副作用和麻烦的剂量给药方案有所折衷。另外，对现有抗微生物治疗具有耐受性的幽门螺杆菌菌株的增加的流行性的威胁限制了这些治疗的使用(Qureshi，W.A.和D.Y.Graham，Antibiotic-resistant H.pylori infection and its treatment.CurrentPharmaceutical Design，2000，6(15)p.1537-1544)。针对这些考虑，幽门螺杆菌感染的理想治疗将是选择性用于根除幽门螺杆菌的新型的抗微生物单一治疗。可预期选择性属性有助于将由对消化道菌群造成的影响所导致的副作用减到最少。幽门螺杆菌利用由交联肽聚糖组成的细胞壁以保持形状和抵抗高的渗透压力势。肽聚糖生物合成是经过验证的抗微生物活性的目标；头孢菌素(cephalosphorins)、青霉素和糖肽是阻止细胞壁生物合成的抗微生物剂(Walsh，C.，Molecular mechanisms that conferantibacterial resistance.Nature，2000，406p.775-781)。肽聚糖生物合成需要酶MurI，即谷氨酸消旋酶，因此该酶对细菌存活是必不可少的(Doublet，P.，et al.，The murI gene of Escherichia coli is anessential gene that encodes a glutamate racemase activity.Journal ofBacteriology，1993，175(10)p.2970-9)。本专利技术描述了抑制幽门螺杆菌MurI的化合物、所述化合物的组合物及其应用方法。本文公开的化合物代表了对开发针对由幽门螺杆菌感染所致的疾病的选择性治疗的有价值的贡献。
技术实现思路
本专利技术提供了具有结构式(I)的化合物或其可药用盐 其中W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H、或任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7环烷基-C1-3烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C3-7环烷基、任选被取代的O-C1-5烷基、任选被取代的杂环基、或任选被取代的苯基；或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1、2、3或4个氮原子、和0或1个氧原子和0或1个硫原子的3-7元饱和、不饱和或芳香环；R3选自任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-7环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-7环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；Ra独立地选自H、氰基、卤素、硝基、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、羟基、氨基、C1-5烷基氨基、二(C1-5烷基)氨基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基，各自被0、1或多个以下基团取代卤素、氰基、氨基、羟基、氧代羧酸酯(oxo carboxylate)、CO2-C1-6烷基、CONH2、CONH-C1-6烷基、CON(C1-6烷基)-C1-6烷基、SO(C1-6烷基)、SO2(C1-6烷基)、SO2NH-C1-6烷基、SO2NH2和SO2N(C1-6烷基)-C1-6烷基。本专利技术还包括立体异构体、对映体和包含它们的药物组合物和制剂，使用单独的它们或它们与治疗活性化合物或物质的组合来治疗疾病和病况的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们作为药物的应用，它们在制药中的应用以及它们用于诊断和分析目的应用。专利技术详述本专利技术的一个实施方案是结构式(I)的化合物或其可药用盐 其中 W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H或任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7环烷基-C1-3烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C3-7环烷基、任选被取代的O-C1-5烷基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1、2、3或4个氮原子、和0或1个氧原子和0或1个硫原子的3-7元饱和、不饱和或芳香环；R3选自任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-7环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-7环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；Ra独立地选自H、氰基、卤素、硝基、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、羟基、氨基、C1-5烷基氨基、二(C1-5烷基)氨基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基，各自被0、1或多个以下基团取代卤素、氰基、氨基、羟基、氧代羧酸酯、CO2-C1-6烷基、CONH2、CONH-C1-6烷基、CON(C1-6烷基)-C1-6烷基、SO(C1-6烷基)、SO2(C1-6烷基)、SO2NH-C1-6烷基、SO2NH2和SO2N(C1-6烷基)-C1-6烷基。另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基；或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1个附加氮原子的4-5元饱和、不饱本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｗ为Ｎ或ＣＲ↑［ａ］；Ｘ为Ｎ或ＣＲ↑［ａ］；Ｙ为Ｎ或ＣＲ↑［ａ］；Ｚ为Ｎ或ＣＲ↑［ａ］；然而条件是Ｗ、Ｘ、Ｙ或Ｚ中只有一个是Ｎ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］在每种情况下独立地选自Ｈ、或任选被取代的Ｃ↓［１－５］烷基、任选被取代的Ｃ↓［２－５］烯基、任选被取代的Ｃ↓［２－５］炔基、任选被取代的Ｃ↓［３－７］环烷基、任选被取代的Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基、任选被取代的Ｎ－Ｃ↓［１－５］烷基、任选被取代的Ｎ－Ｃ↓［３－７］环烷基、任选被取代的Ｏ－Ｃ↓［１－５］烷基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的Ｎ结合在一起形成任选被取代的具有１、２、３或４个氮原子、和０或１个氧原子和０或１个硫原子的３－７元饱和、不饱和或芳香环；Ｒ↑［３］选自任选被取代的Ｃ↓［３－７］环烷基、任选被取代的Ｃ↓［５－７］环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；Ｒ↑［４］选自任选被取代的Ｃ↓［３－７］环烷基、任选被取代的Ｃ↓［５－７］环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；Ｒ↑［ａ］独立地选自Ｈ、氰基、卤素、硝基、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［２－５］烯基、Ｃ↓［２－５］炔基、羟基、氨基、Ｃ↓［１－５］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－５］烷基）氨基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、Ｃ↓［１－５］烷硫基，各自被０、１或多个以下基团取代：卤素、氰基、氨基、羟基、氧代羧酸酯、ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＣＯＮ（Ｃ↓［１－６］烷基）－Ｃ↓［１－６］烷基、ＳＯ（Ｃ↓［１－６］烷基）、ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、ＳＯ↓［２］ＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］和ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）－Ｃ↓［１－６］烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G巴萨拉布，C埃耶曼，耿伯林，M戈拉瓦拉姆，A凯利，J洛克三世，L麦克弗森，M莫宁斯塔尔，G穆伦，A萨茨，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]