谷氨酸受体增效剂制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物、其药物组合物和使用它们的方法、制备它们的方法以及其中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2004年11月22日提交的美国临时申请No.60/630,060的权益。本专利技术提供了式I化合物、其药物组合物、使用它们的方法以及制备它们的方法和其中间体。
技术介绍
兴奋性氨基酸L-谷氨酸(本文中有时简称为谷氨酸)在哺乳动物中枢神经系统(CNS)内通过其多种受体来介导大多数兴奋性神经传递，并且已经在多数外周神经系统(PNS)途径中有牵连。包括谷氨酸在内的兴奋性氨基酸具有重要的生理学意义，在多种神经学、生理学和精神病学过程中起作用，所述过程例如有突触可塑性、运动控制、呼吸、心血管调控、感知觉和情绪反应。谷氨酸通过至少两种不同类的受体而起作用。一类由用作配体门控离子通道的离子型谷氨酸(iGlu)受体组成。通过激活iGlu受体，认为谷氨酸在CNS中的两个相连神经元的突触内调节快速神经传递。第二种通常类型的受体为G蛋白或第二信使相关的“代谢型”谷氨酸(mGlu)受体。这两类受体不仅表现出可沿兴奋性途径介导正常的突触传递，而且还可在发育和整个生命过程中参与突触连接的改变。参见Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，BrainResearch Reviews，15，41(1990)。mGlu受体属于C类G蛋白偶联受体(GPCR)家族。包括钙传感受体(calcium-sensing receptors)、GABAB受体和感受器(sensory receptors)在内的该GPCR家族的独特性在于效应器通过受体/G蛋白相互作用与将信号通过跨膜束片段翻译到细胞内基质的受体蛋白的氨基端部分结合。参见Ozawa，Kamiya和Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。已经表明这些受体位于突触前和/或突触后，在那里它们可以分别调节神经递质(谷氨酸或其它神经递质)的释放或者调节神经递质的突触后响应。目前，已经确定地识别、克隆了八种mGlu受体并报道了它们的序列。根据它们的氨基酸序列同源性、它们影响某些信号转导机制的能力和它们已知的药理学性质而将这些mGlu受体进一步细分。参见Ozawa，Kamiya和Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。例如，已知I组mGlu受体(包括mGlu1和mGlu5)通过Gαq-蛋白激活磷脂酶C(PLC)，由此可增加磷酸肌醇的水解和细胞内钙动员。有数种化合物被报道可激活I组mGlu受体，包括DHPG、(+/-)-3，5-二羟苯甘氨酸。参见Schoepp，Goldworthy，Johnson，Salhoff和Baker，J.Neurochem.，63，769(1994)；Ito等人，Neurorep.，3，1013(1992)。II组mGlu受体包括两种不同的受体mGlu2和mGlu3受体。这两种受体均通过激活Gαi-蛋白与腺苷酸环化酶负偶联。这些受体可以被一种组选择性化合物、例如(1S，2S，5R，6S)-2-氨基二环己烷-2，6-二甲酸酯所激活。参见Monn等人，J.Med.Chem.，40，528(1997)；Schoepp等人，Neuropharmacol.，36，1(1997)。类似地，包括mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8在内的III组mGlu受体通过Gαi与腺苷酸环化酶负偶联并被L-AP4(L-(+)-2-氨基-4-膦酰丁酸)有效地激活。参见Schoepp，Neurochem.Int.，24，439(1994)。应当指出，多种可用的药理学工具并不理想，因为它们不仅对mGlu受体组内的受体起交叉反应，而且还常常在mGlu受体组间具有某种活性。例如，化合物如1S，3R-ACPD((1S，3R)-1-氨基环戊烷-反式-1，3-二甲酸)被认为可激活所有的I、II和III组mGlu受体，这取决于所采用的剂量，而其它化合物如1S，3S-ACPD((1S，3S)-1-氨基环戊烷-反式-1，3-二甲酸)对II组受体(mGlu2/3)比对I组(mGlu1/5)或III组(mGlu4/6/7/8)具有更高的选择性。参见Schoepp，Neurochem.Int.，24，439(1994)。迄今，只有非常少的mGlu受体选择性物质的实例。参见Schoepp，Jane和Monn，Neuropharmacol.，38，1431(1999)。已经越来越清楚，在通过谷氨酸释放的变化或突触后受体激活的改变而进行的包括谷氨酸能系统在内的兴奋性氨基酸受体的调节与多种神经学、精神病学和神经炎性紊乱之间有联系。例如参见Monaghan，Bridges和Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365-402(1989)；Schoepp和Sacann，Neurobio.Aging，15，261-263(1994)；Meldrum和Garthwaite，Tr.Pharmacol.Sci.，11，379-387(1990)。这种谷氨酸功能障碍的医学结果使减少这些神经学过程成为重要的治疗目的。白细胞三烯是有效的局部介质，它在炎性和变应性应答、包括关节炎、哮喘、银屑病和血栓性疾病中起着主要的作用。白细胞三烯是在数种细胞类型(包括嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞、肥大细胞、白细胞和巨噬细胞)中由花生四烯酸通过脂氧合酶氧化所产生的直链类花生酸类物质。目前，对于半胱氨酰-白细胞三烯而言有两类确定的A类GPCR受体(CysLT1和CysLT2)介导它们的促炎作用，所述A类GPCR受体由白细胞三烯LTC4、LTD4和LTE4激活。每种CysLT受体具有不同的组织分布和与生理学响应的联系。此外，白细胞三烯LTD4对CysLT1受体比对其它白细胞三烯具有更高的亲和力。参见Back，M.Life Sciences 71，611-622，(2002)。白细胞三烯、特别是LTD4及其受体CysLT1通过促使支气管收缩、粘液分泌和嗜酸粒细胞迁移而参与气道疾病和变应性疾病、例如哮喘的发病机理。因此，已经表明白细胞三烯在哮喘的病理学中起着重要的作用。其中口服施用LTD4受体拮抗剂可在哮喘患者中产生明显治疗益处的数种关键的临床试验已经提供了白细胞三烯在哮喘中的作用的严格证据。这些益处包括减少使用传统的哮喘治疗药物、例如皮质类固醇。参见Kemp，J.P.，Amer.J.Resp.Medi.2，139-156，(2003)。许多研究也证实了白细胞三烯在变应性紊乱中的重要性。因此，变应原激发后，在早期和晚期均发现患有变应性鼻炎的患者的鼻洗出液中LT浓度显著增加。参见Creticos，P.S.，S.P.Peters，N.F.Adkinson，R.M.Naclerio，E.C.Hayes，P.S.Norman，L.M.Lichtenstein，N.Eng.J.Med.3101626(1984)。此外，用临床上有效的抗组胺药、例如氮斯汀的治疗已经表明半胱氨酰-白细胞三烯的形成减少了，证实变应性反应症状与白细胞三烯形成的程度以及因而与CysLT受体激活的相关关系。参见Achterrath-Tuckermann，U.，Th.Si本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］选自Ｃ１－Ｃ５烷基、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ４－Ｃ８环烷基烷基、苯基和被取代的苯基；Ｒ↑［２］选自氢、Ｃ１－Ｃ５烷基、被取代的Ｃ１－Ｃ５烷基、卤代基、苯基、被取代的苯基、Ｃ１－Ｃ３氟代烷基、ＣＮ、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、噻吩基、被取代的噻吩基、噻唑基、被取代的噻唑基、呋喃基、被取代的呋喃基、吡啶基、被取代的吡啶基、噁唑基、被取代的噁唑基、异噻唑基、被取代的异噻唑基、异噁唑基、被取代的异噁唑基、１，２，４－噁二唑基、被取代的１，２，４－噁二唑基、嘧啶基、被取代的嘧啶基、哒嗪基和被取代的哒嗪基；Ｘ选自Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］和ＮＲ↑［３］；Ｙ选自Ｃ１－Ｃ３烷烃二基和被取代的Ｃ１－Ｃ３烷烃二基；Ａｒ↓［１］和Ａｒ↓［２］独立地选自亚苯基、被取代的亚苯基、噻吩二基、被取代的噻吩二基、噻唑二基、被取代的噻唑二基、呋喃二基、被取代的呋喃二基、吡啶二基、被取代的吡啶二基、噁唑二基、被取代的噁唑二基、异噻唑二基、被取代的异噻唑二基、异噁唑二基、被取代的异噁唑二基、嘧啶二基、被取代的嘧啶二基、哒嗪二基、被取代的哒嗪二基和１，２，４－噁二唑－３，５－二基；Ｌ选自Ｃ１－Ｃ５烷烃二基、被取代的Ｃ１－Ｃ５烷烃二基和－Ｇ－Ｃ（＝Ｗ）－Ｊ－；Ｗ是ＣＲ↑［３］Ｒ↑［３］、Ｏ或ＮＲ↑［３］；Ｇ和Ｊ独立地选自键和Ｃ１－Ｃ３烷烃二基；Ｒ↑［３］独立地是氢或Ｃ１－Ｃ５烷基；Ｚ选自（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ，＊＊＊ｍ是０、１或２；ｎ和ｑ独立地是０、１、２或３。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TD艾歇尔，GS科尔特斯，TM格伦德于克，A希莱维奇，JA克诺贝尔斯多夫，NA马格努斯，FP马尔姆萨特尔，JM斯克尔扬兹，TP唐，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]