本发明专利技术提供一种式（Ⅰ）的化合物，或其盐、互变异构体、溶剂合物或Ｎ－氧化物；其中：Ｒ↑［１］选自（ａ）２，６－二氯苯基；（ｂ）２，６－二氟苯基；（ｃ）２，３，６－三取代的苯基基团，其中该取代基为氟、氯、甲基或甲氧基；和（ｄ）Ｒ↑［０］基团，其中Ｒ↑［０］为一种３－１２元碳环或杂环基团；或任选地被取代的Ｃ↓［１－８］烃基基团；Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］各自为氢或甲基；且Ｒ↑［３］如权利要求书中所定义。该化合物具有作为细胞周期蛋白依赖性激酶（ＣＤＫ）和糖原合成酶激酶（ＧＳＫ）的激酶抑制剂的活性且可用于治疗或预防由此类激酶介导的疾病状态或病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明用于抑制CDK和GSK的吡唑衍生物 本专利技术涉及抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶(GSK)的激酶活性的吡唑化合物、此类化合物在治疗或预防由激酶介导的疾病状态或病症中的用途和具有激酶抑制或调节活性的新化合物。还提供了包含此类化合物的药物组合物和新的化学中间体。
技术介绍
负责控制细胞内的多种信号传导过程的蛋白激酶构成了一个结构上相关的大的酶家族。(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein KinaseFacts Book.I and II.Academic Press，San Diego，CA)。激酶可以根据其磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)而分成不同的家族。已经鉴定出了通常对应于各个激酶家族的序列模体(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9576-596(1995)；Knighton等人，Science，253407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBO J.，132352-2361(1994))。 蛋白激酶可根据其调节机制来进行表征。这些机制包括，例如，自身磷酸化作用、通过其它激酶的转磷酸化作用、蛋白质-蛋白质交互作用、蛋白质-脂类交互作用和蛋白质-多核苷酸交互作用。一种蛋白激酶可能会受到一个以上机制的调节。 激酶通过将磷酸基团添加至靶蛋白来调节许多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译和其它发信号过程。这些磷酸化事件起着调节或调控靶蛋白生物功能的分子ON/OFF开关的作用。靶蛋白响应各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养胁迫等而发生磷酸化作用。合适的蛋白激酶在信号通路中的作用是激活或灭活(直接地或间接地)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白质磷酸化作用的控制缺陷引起的不受控的信号已经涉及许多疾病，包括，例如炎症、癌、变态反应/哮喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统的疾病和病症，以及血管生成。 细胞周期蛋白依赖性激酶 真核细胞分裂的过程可被广义地分成称为G1、S、G2和M的一系列连续的时相。已经证实，通过细胞周期不同时相的正确进程关键依赖于被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)的蛋白质家族和称为细胞周期蛋白的不同组的其同源蛋白伙伴的空间和时间上的调控。Cdks是cdc2(也被称为cdk1)的同源丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白质，其在序列依赖性背景的不同多肽的磷酸化作用中能够利用ATP作为底物。细胞周期蛋白是一个以包含大约100个氨基酸的同源区为特征的蛋白质家族，该同源区被称为“细胞周期蛋白盒”，其用于同特异性cdk伙伴蛋白质结合和定义选择性。 各种cdks和细胞周期蛋白在整个细胞周期的表达水平、降解速率和活化水平的调节导致一系列cdk/细胞周期蛋白复合物的循环形成，其中cdks为酶促活化。这些复合物的形成经由不连续的细胞周期检查点控制传代，由此使细胞分裂的过程能够继续。在给定的细胞周期检查点不能满足必要的生物化学标准，即无法形成必需的cdk/细胞周期蛋白复合物，可导致细胞周期中止和/或细胞凋亡。异常的细胞增殖，如癌中所显示，常可归因于正确的细胞周期控制的缺失。因此抑制cdk酶活性提供了一种使异常分裂的细胞停止分裂和/或被杀死的方法。cdks和cdk复合物的多样性以及它们在介导细胞周期中的决定性角色，提供了基于所定义的生物化学理论来选择的广谱的潜在治疗靶标。 从细胞周期的G1期到S期的进程主要由cdk2、cdk3、cdk4和cdk6通过与D和E型细胞周期蛋白成员的结合而调节。D型细胞周期蛋白似乎有助于不通过G1限制点进行传代，而cdk2/细胞周期蛋白E复合物是从G1到S期转换的关键。随后通过S期和进入G2的进程被认为需要cdk2/细胞周期蛋白A复合物。有丝分裂，和触发它的G2到M期的转换，两者均受到cdk1及A和B型细胞周期蛋白复合物的调节。 在G1期，视网膜细胞瘤蛋白(Rb)和相关的袋状蛋白(pocket protein)例如p130，是cdk(2、4和6)/细胞周期蛋白复合物的底物。通过G1的进程由于Rb和p130被cdk(4/6)/细胞周期蛋白-D复合物过度磷酸化从而失活而部分地促进。Rb和p130的过度磷酸化造成转录因子例如E2F的释放，并因此导致通过G1和进入S期的进程所必需的基因，例如细胞周期蛋白E的基因的表达。细胞周期蛋白E的表达促进cdk2/细胞周期蛋白E复合物的形成，其通过Rb的进一步磷酸化作用而放大或维持E2F水平。cdk2/细胞周期蛋白E复合物也磷酸化其它DNA复制所需的蛋白质，例如NPAT，其涉及组蛋白生物合成。G1的进程和G1/S的转换也受到包含在cdk2/细胞周期蛋白E途径中的有丝分裂原刺激的Myc途径的调节。Cdk2还经由p21水平的p53调节与p53介导的DNA损伤应答途径有联系。p21为cdk2/细胞周期蛋白E的蛋白抑制剂，因此能够阻断或延迟G1/S转换。cdk2/细胞周期蛋白E复合物因此可表示来自Rb、Myc和p53途径的生物化学刺激在一定程度上被整合的点。因此Cdk2和/或cdk2/细胞周期蛋白E复合物代表了在异常分裂的细胞中中止或恢复对细胞周期的控制的良好治疗靶点。 cdk3在细胞周期中的确切角色并不清楚。目前为止还没有同源的细胞周期蛋白伙伴被鉴定，但是cdk3的显性负调节形式延迟G1期细胞，因此暗示cdk3具有调节G1/S转换的作用。 虽然大多数的cdks参与细胞周期的调节，但有证据表明某些cdk家族成员参与了其它生物化学过程。以cdk5为例，它是神经元正确发育所必需的，而且也参与了几种神经元的蛋白质例如Tau、NUDE-1、synapsin1、DARPP32和Munc18/Syntaxin1A复合物的磷酸化作用。神经元的cdk5通常通过与p35/p39蛋白质的结合而活化。然而，Cdk5活性可通过结合p25 (一种p35的截短类型)来去调节。p35到p25的转化和随后cdk5活性的去调节可由局部缺血、兴奋性中毒和β-淀粉样肽诱发。因而p25已经牵涉到神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的发病机制，因此作为针对这些疾病的治疗靶点引起了人们的兴趣。 Cdk7是一种具有cdc2CAK活性并且结合细胞周期蛋白H的核蛋白。Cdk7已被鉴定为TFII H转录复合物的成分，其具有RNA聚合酶II的C-末端结构域(CTD)活性。这和由Tat介导的生物化学途径的HIV-1转录调节有关。Cdk8结合细胞周期蛋白C并参与RNA聚合酶II的CTD的磷酸化作用。同样地，cdk9/细胞周期蛋白-T1复合物(P-TEFb复合物)参与RNA聚合酶II对延伸的控制。HIV-1基因组通过病毒反式作用因子Tat经由其与细胞周期蛋白T1的交互作用的转录活化也需要PTEF-b。因此cdk7、cdk8、cdk9和P-TEFb复合物是抗病毒治疗的潜在靶点。 在分子水平上，cdk/细胞周期蛋白复合物活性的介导需要一系列刺激性本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，＊＊＊（Ⅰ）或其盐、互变异构体、溶剂合物或Ｎ－氧化物；其中：Ｒ↑［１］选自：（ａ）２，６－二氯苯基；（ｂ）２，６－二氟苯基；（ｃ）２，３，６－三取代的苯基，其中该苯基的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；和（ｄ）Ｒ↑［０］基团，其中Ｒ↑［０］为具有３到１２个环原子的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、Ｃ↓［１－４］烃氧基、氨基、单－或二－Ｃ↓［１－４］烃基氨基和具有３到１２个环原子的碳环或杂环基团的取代基所取代的Ｃ↓［１－８］烃基基团，其中烃基基团的１或２个碳原子任选地被选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］的原子或基团所置换；Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］各自为氢或甲基；并且其中：Ａ．当Ｒ↑［１］是（ａ）２，６－二氯苯基且Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］均是氢时；则Ｒ↑［３］可为：（ｉ）下式的基团＊＊＊其中Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１－４］烷基；和Ｂ．当Ｒ↑［１］是（ｂ）２，６－二氟苯基且Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］均是氢时；则Ｒ↑［３］可为：（ｉｉ）Ｎ－取代的４－哌啶基基团，其中Ｎ－取代基为Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基；和Ｃ．当Ｒ↑［１］是（ｃ）２，３，６－三取代的苯基基团，其中该苯基基团的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；且Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］均是氢时；则Ｒ↑［３］可选自如本文所定义的基团（ｉ）和（ｉｉｉ）；Ｄ．当Ｒ↑［１］是（ｄ）Ｒ↑［０］基团时，其中Ｒ↑［０］是具有３到１２个环原子的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、Ｃ↓［１－４］烃氧基、氨基、单－或二－Ｃ↓［１－４］烃基氨基和具有３到１２个环原子的碳环或杂环基团的取代基所取代的Ｃ↓［１－８］烃基基团，且其中烃基的１或２个碳原子可任选地被选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］的原子或基团置换；则Ｒ↑［３］可为：（ｉｉｉ）下式的基团＊＊＊其中Ｒ↑［７ａ］选自：.除了Ｃ↓［１－４］烷基之外的未取代的Ｃ↓［１－４］烃基；.被一个或多个选自Ｃ↓［３－６］环烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］基团的取代基所取代的Ｃ↓［１－４］烃基；和.－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［８］基团，其中ｎ为０或１且Ｒ↑［８］选自Ｃ↓［３－６］环烷基；氧杂－Ｃ↓［４－６］环烷基；任选地被一个或多个选自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基；氮杂－双环烷基基团；和包含一或两个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的环杂原子且任选地...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PG怀亚特，V贝尔迪尼，AL吉尔，G特里瓦撒，AJ伍德黑德，EF纳瓦罗，MA奥布赖恩，TR菲利普斯，
申请(专利权)人：阿斯泰克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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