本发明专利技术提供了式（０）化合物或其盐、互变异构体、Ｎ－氧化物或溶剂化物，所述化合物用于预防或治疗由细胞周期蛋白激酶和糖原合成酶激酶－３介导的疾病状态和病症，例如癌症。在式（０）中：Ｘ是基团Ｒ↑［１］－Ａ－ＮＲ↑［４］－或者５－或６－元碳环或杂环；Ａ是键、ＳＯ↓［２］、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ↑［ｇ］（Ｃ＝Ｏ）或Ｏ（Ｃ＝Ｏ），其中Ｒ↑［ｇ］是氢或任选被羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代的Ｃ↓［１－４］烃基；Ｙ是键或者１、２或３个碳原子长度的亚烷基链；Ｒ↑［１］是氢；具有３至１２个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的Ｃ↓［１－８］烃基，其中所述的取代基选自卤素（如氟）、羟基、Ｃ↓［１－４］烃氧基、氨基、单－或二－Ｃ↓［１－４］烃基氨基和具有３至１２个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的１或２个碳原子可任选被选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］的原子或基团所代替；Ｒ↑［２］是氢；卤素；Ｃ↓［１－４］烷氧基（如甲氧基）；或者任选被卤素（如氟）、羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基（如甲氧基）取代的Ｃ↓［１－４］烃基；Ｒ↑［３］选自氢和具有３至１２个环成员的碳环与杂环基团；Ｒ↑［４］是氢或任选被卤素（如氟）、羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基（如甲氧基）取代的Ｃ↓［１－４］烃基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－二取代的1h－吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合成酶激 ...的制作方法
本专利技术涉及抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶-(GSK-)活性的吡唑化合物，这些化合物在治疗或预防由细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-介导的疾病状态或病症中的用途，以及涉及具有细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-抑制或调节活性的新化合物。还提供含有这些化合物的药物组合物和新的化学中间体。
技术介绍
蛋白激酶构成一大家族结构相关的酶，它们负责控制细胞内多种信号转导过程(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.Iand II，Academic出版社，San Diego，CA)。这些激酶可以根据它们的磷酸化底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)分为当干家族。已经鉴别了通常相当于这些激酶家族各自的基序(例如Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9576-596(1995)；Knighton等人，Science，25407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70419-429(1992)；Kunz等人，Cell，7585-596(199)；Garcia-Bustos等人，EMBO J.，1252-261(1994))。蛋白激酶可以以它们的调节机理为特征。这些机理例如包括自磷酸化、被其它激酶转磷酸化、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单独的蛋白激酶可受到一种以上机理的调节。激酶通过向靶蛋白加入磷酸根来调节多种不同的细胞过程，这些细胞过程包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、游动性、转录、翻译和其它信号发送过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调节靶蛋白生物功能的分子开/关转换。靶蛋白的磷酸化响应于各种胞外信号(激素、神经递质、生长与分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应力等而发生。适当的蛋白激酶在信号发送途径中发挥功能，以(直接或间接)活化例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或者转录因子或者使之灭活。由缺乏蛋白质磷酸化的控制引起的信号发送失控已在大量疾病中有牵连，例如包括炎症、癌症、变态反应/哮喘、免疫系统疾病与病症、中枢神经系统疾病与病症和血管生成。真核细胞分化的过程可以被广义地分为一系列有顺序的时期，称为G1、S、G2和M。已经证明，正确地通过细胞周期的各期前进关键依赖于称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的蛋白质家族和不同组的它们的称为细胞周期蛋白的同族蛋白配偶体的时空调节。CDK是cdc2(也称CDK1)同源性丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白，它们能够利用ATP作为不同多肽在顺序依赖性背景中磷酸化的底物。细胞周期蛋白是以同源区为特征的蛋白质家族，含有约100个氨基酸，称为“细胞周期蛋白盒”，用于与特异性CDK配偶体蛋白结合并且限定选择性。贯穿细胞周期的多种CDK和细胞周期蛋白的表达水平、降解速率和活化水平的调节引起一系列CDK/细胞周期蛋白复合物的周期性生成，其中CDK具有酶活性。这些复合物的生成控制了通过间断的细胞周期检查点的传代，由此使细胞分化过程能够继续。不能满足给定细胞周期检查点处的首要生化标准，即不能生成所需的CDK/细胞周期蛋白复合物，能够引起细胞周期停止和/或细胞凋亡。如在癌症中所表现的异常细胞增殖经常能够归因于正确细胞周期控制的丧失。因此，CDK酶活性的抑制提供了能够阻止异常分化细胞的分化和/或杀死它们的手段。CDK及CDK复合物的多样性以及它们在介导细胞周期中的关键作用提供了在所限定的生化原理基础上选择的广谱潜在治疗靶。从细胞周期的G1期前进到S期主要受CDK2、CDK、CDK4和CDK6的调节，该调节通过与D和E型细胞周期蛋白成员的联合来进行。D型细胞周期蛋白似乎有助于不通过G1限制点进行传代，而CDK2/细胞周期蛋白E复合物是从G1期转变到S期的关键。随后经S期并进入G2期的进程被认为需要CDK2/细胞周期蛋白A复合物。有丝分裂和触发它的G2至M期的转变受CDK1与A和B型细胞周期蛋白的复合物的调节。在G1期，成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)和相关袋蛋白如p10是CDK(2、4&6)/细胞周期蛋白复合物的底物。通过G1的进程在部分程度上受到Rb和p10被CDK(4/6)/细胞周期蛋白-D复合物高度磷酸化、进而灭活的促进。Rb和p10的高度磷酸化导致转录因子如E2F的释放，进而导致通过G1的进程并进入S期所必需的基因的表达，例如细胞周期蛋白E的基因。细胞周期蛋白E的表达促进CDK2/细胞周期蛋白E复合物的生成，它经由Rb的进一步磷酸化来扩增或维持E2F水平。CDK2/细胞周期蛋白E复合物还使DNA复制所必需的其它蛋白质磷酸化，例如NPAT，它已在组蛋白生物合成中有牵连。G1进程和G1/S转变还经由有丝分裂原刺激的Myc途径受调节，所述途径反馈CDK2/细胞周期蛋白E途径。CDK2还经由p21水平的p5调节与p5介导的DNA损害应答途径有联系。p21是CDK2/细胞周期蛋白E的蛋白抑制剂，因而能阻滞或延迟G1/S转变。CDK2/细胞周期蛋白E复合物因而可以代表这样的点在该点，来自Rb、Myc和p5途径的生化刺激在一定程度上被整合。因此，CDK2和/或CDK2/细胞周期蛋白E复合物代表针对阻止性或恢复性控制异常分化细胞的细胞周期的良好治疗靶点。CDK在细胞周期中的准确作用尚不清楚。迄今尚未鉴别出同族细胞周期蛋白配偶体，但是CDK的显性负调节形式延迟细胞的G1期，由此提示CDK在调节G1/S转变中起作用。尽管大多数CDK已在细胞周期的调节中有牵连，不过有证据表明某些CDK家族成员参与其它生化过程。以CDK5为例，它是正确神经元发育所必需的，还已已经参与当干神经元蛋白的磷酸化，例如Tau、NUDE-1、突触蛋白1、DARPP2和Munc18/Syntaxin1A复合物。神经元CDK5照惯例与p5/p9蛋白结合而活化。不过，CDK5活性能够被p25的结合而解调节，p25是p5的截短形式。缺血、兴奋性毒性和β-淀粉样肽能诱导p5向p25的转化和随后CDK5活性的解调节。因此，p25已经参与神经变性疾病如阿尔茨海默氏病的发病，因此有兴趣将它作为对抗这些疾病的治疗靶点。CDK7是具有cdc2 CAK活性的核蛋白，与细胞周期蛋白H结合。CDK7已被鉴别为TFIIH转录复合物的组分，该复合物具有RNA聚合酶II C-末端结构域(CTD)活性。这与HIV-1转录经由Tat-介导的生化途径的调节有关。CDK8结合细胞周期蛋白C，已经参与RNA聚合酶II的CTD磷酸化。与之相似，CDK9/细胞周期蛋白-T1复合物(P-TEFb复合物)已经参与RNA聚合酶II的伸长控制。HIV-1基因组的转录通过病毒反式激活蛋白Tat经由其与细胞周期蛋白T1的相互作用的活化同样需要PTEF-b。因此，CDK7、CDK8、CDK9和P-TEFb复合物是潜在的抗病毒治疗靶点。在分子水平上，CDK/细胞周期蛋白复合物活性的介导需要一系列刺激性与抑制性磷酸化或去磷酸化事件。CDK磷酸化通过一组CDK活化激酶(CAK本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物在制备药品中的用途，该药品用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症，该化合物具有式（０）结构或其盐、互变异构体、Ｎ－氧化物或溶剂化物，＊＊＊ （０）其中：Ｘ是基团Ｒ↑［１］－Ａ－ＮＲ↑［４ ］－或者５－或６－元碳环或杂环；Ａ是键、ＳＯ↓［２］、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ↑［ｇ］（Ｃ＝Ｏ）或Ｏ（Ｃ＝Ｏ），其中Ｒ↑［ｇ］是氢或任选被羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代的Ｃ↓［１－４］烃基；Ｙ是键或者１、２或３个碳原子长度的亚烷基链； Ｒ↑［１］是氢；具有３至１２个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的Ｃ↓［１－８］烃基，其中所述的取代基选自卤素（如氟）、羟基、Ｃ↓［１－４］烃氧基、氨基、单－或二－Ｃ↓［１－４］烃基氨基和具有３至１２个环成员的碳环 或杂环基团，且其中该烃基的１或２个碳原子可任选被选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］的原子或基团所代替；Ｒ↑［２］是氢；卤素；Ｃ↓［１－４］烷氧基（如甲氧基）；或者任选被卤素（如氟）、羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基（如甲氧基）取代的Ｃ↓ ［１－４］烃基；Ｒ↑［３］选自氢和具有３至１２个环成员的碳环与杂环基团；Ｒ↑［４］是氢或任选被卤素（如氟）、羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基（如甲氧基）取代的Ｃ↓［１－４］烃基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：V贝尔迪尼，MA奥布赖恩，MG卡尔，TR厄尔利，AL吉尔，G特里瓦撒，AJA伍尔福德，AJ伍德黑德，PG怀亚特，
申请(专利权)人：阿斯泰克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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