本发明专利技术提供了４－（２，６－二氯－苯甲酰基氨基）－１Ｈ－吡唑－３－甲酸哌啶－４－基酰胺的酸加成盐和其晶体，所述盐是与选自甲磺酸和乙酸及其混合物的酸形成的。还提供了４－（２，６－二氯－苯甲酰基氨基）－１Ｈ－吡唑－３－甲酸哌啶－４－基酰胺的盐的新用途、制备４－（２，６－二氯－苯甲酰基氨基）－１Ｈ－吡唑－３－甲酸哌啶－４－基酰胺和其盐的方法及新的化学中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-二氯-苯甲酰基氨基)-1h-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的酸加成盐的制作方法，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-曱酸哌啶-4-基酰胺的酸加成盐本专利技术涉及化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基#^)-111-吡唑-3-甲酸"泉咬-4-基酰胺的酸加成盐和其晶形、制备该化合物和其酸加成盐的方法、用于该 方法的新化学中间体以及该化合物和其酸加成盐的治疗用途。本专利技术还涉 及4-(2，6-二氯-苯甲酰基M)-lH-吡唑-3-甲酸哌咬-4-基酰胺及其类似物的 新的治疗用途。专利技术背景化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-甲酸哌咬-4-基酰胺和其 盐酸加成盐在我们早先的国际专利申请No. PCT/GB2004/003179(^厶开号合成酶激酶-3(GSK3)的抑制剂公开。负责控制细胞内的多种信号传导过程的蛋白激酶构成了 一个结构上 相关的大的酶家族。(Hardie， G.和Hanks， S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II. Academic Press, San Diego, CA)。激酶可以根据其砩 酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)而分 成不同的家族。已经鉴定出了通常对应于各个激酶家族的序列模体(例如， Hanks， S.K., Hunter, T" FASEB J" 9:576-596 (1995); Knighton等人， Science, 253:407-414(1991); Hiles等人，Cell, 70:419-429(1992); Kunz 等人，Cell, 73: 585-596 (1993); Garcia-Bustos等人，EMBO J.， 13:2352-2361(1994》。蛋白激酶可根据其调节机制来进行表征。这些机制包括，例如，自身 磷酸化作用、通过其它激酶的转磷酸化作用、蛋白质-蛋白质交互作用、蛋 白质-脂类交互作用和蛋白质-多核苷酸交互作用。 一种蛋白激酶可能会受到一个以上机制的调节。激酶通过将磷睃基团添加至耙蛋白来调节许多不同的细胞过程，包括 但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译和其它发信号过程。这些磷酸化事件起着调节或调控靶蛋白生物功能的分子ON/OFF开关的 作用。靶蛋白响应各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、 细胞周期事件、环境或营养胁迫等而发生磷酸化作用。合适的蛋白激酶在 信号通路中的作用是激活或灭活(直接地或间接地)例如代谢酶、调节蛋白、 受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白质磷酸化作用的 控制缺陷引起的不受控的信号已经涉及许多疾病，包括，例如炎症、癌、 变态反应/津喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统的疾病和病症，以 及血管生成。细胞周期蛋白依赖性激酶真核细胞分裂的过程可被广义地分成称为Gl、 S、 G2和M的一系列 连续的时相。已经证实，通过细胞周期不同时相的正确进程关键依赖于被 称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)的蛋白质家族和称为细胞周期蛋白的 不同组的其同源蛋白伙伴的空间和时间上的调控。Cdks是cdc2 (也,皮称为 cdkl)的同源丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白质，其在序列依赖性背景的不同多肽 的磷酸化作用中能够利用ATP作为底物。细胞周期蛋白是一个以包含大约 100个氨基酸的同源区为特征的蛋白质家族，该同源区被称为"细胞周期蛋 白盒"，其用于同特异性cdk伙伴蛋白质结合和定义选择性。各种cdks和细胞周期蛋白在整个细胞周期的表达水平、降解速率和活 化水平的调节导致一系列cdk/细胞周期蛋白复合物的循环形成，其中cdks 为酶促活化。这些复合物的形成经由不连续的细胞周期检查点控制传代， 由此使细胞分裂的过程能够继续。在给定的细胞周期检查点不能满足必要 的生物化学标准，即无法形成必需的cdk/细胞周期蛋白复合物，可导致细 胞周期中止和/或细胞凋亡。异常的细胞增殖，如癌中所显示，常可归因于 正确的细胞周期控制的缺失。因此抑制cdk酶活性提供了 一种使异常分裂 的细胞停止分裂和/或被杀死的方法。cdks和cdk复合物的多样性以及它们在介导细胞周期中的决定性角色，提供了基于所定义的生物化学理论来选 择的广镨的潜在治疗靶标。从细胞周期的Gl期到S期的进程主要由cdk2、 cdk3、 cdk4和cdk6 通过与D和E型细胞周期蛋白成员的结合而调节。D型细胞周期蛋白似乎 有助于不通过Gl限制点进行传代，而cdk2/细胞周期蛋白E复合物是从 Gl到S期转换的关键。随后通过S期和进入G2的进程被认为需要cdk2/ 细胞周期蛋白A复合物。有丝分裂，和触发它的G2到M期的转换，两者 均受到cdkl及A和B型细胞周期蛋白复合物的调节。在Gl期，视网膜细胞瘤蛋白(Rb)和相关的袋状蛋白(pocket protein) i例如pl30，是cdk(2、 4和6)/细胞周期蛋白复合物的底物。通过Gl的进 程由于Rb和p130被cdk(4/6)/细胞周期蛋白-D复合物过度磷酸化从而失 活而部分地促进。Rb和p130的过度磷酸化造成转录因子例如E2F的释放， 并因此导致通过Gl和进入S期的进程所必需的基因，例如细胞周期蛋白 E的基因的表达。细胞周期蛋白E的表达促进cdk2/细胞周期蛋白E复合 物的形成，其通过Rb的进一步磷酸化作用而放大或维持E2F水平。cdk2/ 细胞周期蛋白E复合物也磷酸化其它DNA复制所需的蛋白质，例如 NPAT，其涉及组蛋白生物合成。Gl的进程和Gl/S的转换也受到包含在 cdk2/细胞周期蛋白E途径中的有丝分裂原刺激的Myc途径的调节。Cdk2 '还经由p21水平的p53调节与p53介导的DNA损伤应答途径有联系。p21 为cdk2/细胞周期蛋白E的蛋白抑制剂，因此能够阻断或延迟Gl/S转换。 cdk2/细胞周期蛋白E复合物因此可表示来自Rb、 Myc和p53途径的生物 化学刺激在一定程度上被整合的点。因此Cdk2和/或cdk2/细胞周期蛋白E靶点。， '' 5、 ' P、 Jcdk3在细胞周期中的确切角色并不清楚。目前为止还没有同源的细胞^周期蛋白伙伴被鉴定，但是cdk3的显性负调节形式延迟Gl期细胞，因此暗示cdk3具有调节Gl/S转换的作用。虽然大多数的cdks参与细胞周期的调节，但有证据表明某些cdk家族成员参与了其它生物化学过程。以cdk5为例，它是神经元正确发育所 必需的，而且也参与了几种神经元的蛋白质例如Tau、 NUDE-1、 synapsinl、 DARPP32和Muncl8/SyntaxinlA复合物的磷酸化作用。神经元的cdk5 通常通过与p35/p39蛋白质的结合而活化。然而，Cdk5活性可通过结合 p25 (—种p35的截短类型)来去调节。p35到p25的转化和随后cdk5活性 的去调节可由局部缺血、兴奋性中毒和p-淀粉样肽诱发。因而p25已经牵 涉到神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的发病机制，因此作为针对这些疾 病的治疗乾点引起了人们的兴趣。Cdk7是一种具有cdc2 CAK活性并且结合细胞周期蛋白H的核蛋 白。Cdk7已被鉴定为TFII H转录复合物的成分，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
４－（２，６－二氯－苯甲酰基氨基）－１Ｈ－吡唑－３－甲酸哌啶－４－基酰胺的酸加成盐，该盐是与选自甲磺酸和乙酸及其混合物的酸形成的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PG怀亚特，DC里斯，M温科维奇，G特里瓦撒，
申请(专利权)人：阿斯泰克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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