本发明专利技术提供基本呈结晶形式的式（Ⅰ）化合物４－（２，６－二氯－苯甲酰氨基）－１Ｈ－吡唑－３－甲酸（１－甲磺酰基－哌啶－４－基）－酰胺其治疗用途和包含此结晶化合物的药物组合物。本发明专利技术还提供包含４－（２，６－二氯－苯甲酰氨基）－１Ｈ－吡唑－３－甲酸（１－甲磺酰基－哌啶－４－基）－酰胺的新药物制剂和制备此化合物的新方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-二氯-苯甲酰氨基)-1h-吡唑-3-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺的制作方法，6-二氯-苯甲酰^J0-lH-吡唑-3-甲酸(l-甲磺酰基-P底咬-4-基)-酰胺本专利技术涉及制备化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰^J0-lH-吡唑-3-甲酸(l-甲 磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺的方法、含有此化合物的药物组合物和此化合物的 结晶形式，以及此化合物的治疗用途。
技术介绍
蛋白激酶构成了一个结构上相关的大的酶家族，其负责控制细胞内的 多种信号传导过禾呈(Hardie， G.和Hanks, S. (1995) "The Protein Kinase Facts Book. I and II" ， Academic Press, San Diego, CA)。激酶可以根据其 磷酸化的底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨l苏氨酸、脂类等)而分 成不同的家族。已经鉴定出通常对应于各个激酶家族的序列基元(例如 Hanks, S.K.， Hunter, T.， FASEB J，， 9:576-596(1995); Knighton等人, Science, 253:407-414 (1991); Hiles等人，Cell, 70:419-429 (1992); Kunz等 人，Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos等人，EMBO J.， 13:2352-2361 (1994))。蛋白激酶可根据其调节机制来表征。这些机制包括例如自身磷酸化作 用、通过其它激酶的转磷酸化作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂 类相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单独的蛋白激酶可能会受到一个 以上才几制的调节。激酶通过将磷^团添加至乾蛋白来调节许多不同的细胞过程，包括 但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译和其它信号传导过 程。这些磷酸化事件起着可调节或调控靶蛋白生物功能的分子ON/OFF开 关的作用。靶蛋白响应各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生磷酸化作用。合适的蛋白激 酶在信号通路中起作用，以激活或灭活(直接地或间接地)例如代谢酶、调 节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由于蛋白质磷 酸化作用的控制缺陷引起的不受控的信号传导已经涉及许多疾病，包括例 如炎症、癌、变态反应/哞喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统的疾 病和病症以及血管生成。 细胞周期蛋白依赖性激酶真核细胞分裂的过程可被广义地分成称为Gl、 S、 G2和M的一系列 连续的时相。已经证实，通过细胞周期不同时相的正确进程关键依赖于被 称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)的 一族蛋白质和多组称为细胞周期蛋 白的其同源蛋白伙伴的空间和时间上的调控。Cdks是cdc2(也被称为cdkl) 同源丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白质，其在序列依赖性背景的多种多肽的磷酸化 作用中能够利用ATP作为底物。细胞周期蛋白是以包含大约100个氨基酸 的同源区为特征的一族蛋白质，该同源区被称为"细胞周期蛋白盒"，其 用于结合特异性cdk伙伴蛋白质和定义对其的选择性。各种cdks和细胞周期蛋白在整个细胞周期的表达水平、降解速率和活 化水平的调节导致一系列cdk/细胞周期蛋白复合物的循环形成，其中cdks 具有酶活性。这些复合物的形成经由离散的细胞周期关卡控制传代，由此 使细胞分裂的过程能够继续。未能满足给定细胞周期关卡的必要的生物化 学标准，即未能形成所需的cdk/细胞周期蛋白复合物，可导致细胞周期受 阻和/或细胞凋亡。如癌症中所显示的异常的细胞增殖常可归因于正确的细 胞周期控制的丧失。因此，抑制cdk酶活性提供了一种使异常分裂细胞的 分裂受阻和/或被杀死的手段。cdks和cdk复合物的多样性以及它们在介导 细胞周期中的决定性角色，提供了基于所定义的生物化学理论来选择的广 谙的潜在治疗靶标。从细胞周期的Gl期到S期的进程主要由cdk2、 cdk3、 cdk4和cdk6 通过与D和E型细胞周期蛋白成员结合而调节。D型细胞周期蛋白似乎有 助于使得能够通过Gl限制点，而cdk2/细胞周期蛋白E复合物是从Gl到13S期转换的关键。随后通过S期和进入G2的进程被认为需要cdk2/细胞周 期蛋白A复合物。有丝分裂和触发它的G2到M期的转换，两者均受到 cdkl及A和B型细胞周期蛋白复合物的调节。在Gl期间，视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)和相关的口袋蛋白如p130是cdk (2、 4和6)/细胞周期蛋白复合物的底物。通过Gl的进程部分通过Rb和 p130被cdk(4/6)/细胞周期蛋白-D复合物的超磷酸化、从而失活而被促进。 Rb和p130的超磷酸化造成转录因子如E2F的释放，并因此导致通过Gl 和进入S期的进程所必需的基因如细胞周期蛋白E的基因的表达。细胞周 期蛋白E的表达促进cdk2/细胞周期蛋白E复合物的形成，其通过Rb的 进一步磷酸化作用而放大或维持E2F水平。cdk2/细胞周期蛋白E复合物 也磷酸化其它DNA复制所需的蛋白质，如NPAT,其已经涉及组蛋白生 物合成。Gl的进程和Gl/S的转换也经由汇入cdk2/细胞周期蛋白E途径 的有丝分裂原刺激的Myc途径的调节。Cdk2还经由p21水平的p53调节 与p53介导的DNA损伤应答途径相联。p21为cdk2/细胞周期蛋白E的蛋 白抑制剂，因此能够阻断或延迟G1/S转换。cdk2/细胞周期蛋白E复合物 因此可代表来自Rb、 Myc和p53途径的生物化学刺激在一定程度上被整 合的点。因此，Cdk2和/或cdk2/细胞周期蛋白E复合物代表了设计用于 阻遏异常分裂细胞的细胞周期或恢复对其控制的治疗的良好靶点。cdk3在细胞周期中的确切角色并不清楚。目前为止还没有同源细胞周 期蛋白伙伴被鉴定，但是cdk3的显性负调节形式延迟Gl期细胞，因此提 示cdk3具有调节Gl/S转换的作用。虽然大多数cdks参与细胞周期的调节，但有证据表明某些cdk家族成 员参与了其它生物化学过程。以cdk5为例，它是神经元正确发育所必需的， 而且也参与了几种神经元蛋白质如Tau、 NUDE-1、突触蛋白1、 DARPP32 和Muncl8/SyntaxinlA复合物的磷酸化作用。神经元cdk5通常通过与 p35/p39蛋白质结合而活化。然而，Cdk5活性可通过结合p25即p35的截 短形式而去调节。p35到p25的转化和随后cdk5活性的去调节可由局部缺 血、兴奋性中毒和P-淀粉样肽诱发。因而，p25已经牵涉到神经变性疾病14如阿尔茨海默病的发病机制，因此作为针对这些疾病的治疗的耙点受到关 注。Cdk7是具有cdc2 CAK活性并结合至细胞周期蛋白H的核蛋白。Cdk7 已被鉴定为TFIIH转录复合物的成分，其具有RNA聚合酶II的C-末端结 构域(CTD)活性。这与经由Tat介导的生物化学途径的HIV-1转录的调节 有关。Cdk8结合细胞周期蛋白C并已经参与RNA聚合酶II的CTD的磷 酸化作用。类似地，cdk9/细胞周期蛋白-Tl复合物(P-TEFb复合物)已经参 与RNA聚合酶II的延伸控制。HIV-1基因组通过病毒反式激活蛋白Tat 经由其与细胞周期蛋白Tl的本文档来自技高网...
【技术保护点】
基本呈结晶形式的４－（２，６－二氯－苯甲酰氨基）－１Ｈ－吡唑－３－甲酸（１－甲磺酰基－哌啶－４－基）－酰胺。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AJ伍德黑德，DC里斯，EF纳瓦罗，G特里瓦撒，M温科维奇，PG怀亚特，
申请(专利权)人：阿斯泰克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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