MDM2-P53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂和其制造方法技术

本发明专利技术涉及用于制备异吲哚啉‑1‑酮衍生物的方法，且确切地说，用于制备(2S，3S)‑3‑(4‑氯苯基)‑3‑[(1R)‑1‑(4‑氯苯基)‑7‑氟‑5‑[(1S)‑1‑羟基‑1‑(噁烷‑4‑基)丙基]‑1‑甲氧基‑3‑氧代‑2，3‑二氢‑1H‑异吲哚‑2‑基]‑2‑甲基丙酸的方法。本发明专利技术还涉及所述化合物(2S，3S)‑3‑(4‑氯苯基)‑3‑[(1R)‑1‑(4‑氯苯基)‑7‑氟‑5‑[(1S)‑1‑羟基‑1‑(噁烷‑4‑基)丙基]‑1‑甲氧基‑3‑氧代‑2，3‑二氢‑1H‑异吲哚‑2‑基]‑2‑甲基丙酸和其盐的结晶形式。

Isoindolinone inhibitors interacting with MDM2-p53 and their manufacturing methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MDM2-P53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂和其制造方法
本专利技术涉及用于制备异吲哚啉-1-酮衍生物的方法，并且确切地说，用于制备(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸和化合物(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸和其盐的结晶形式的方法。
技术介绍
异吲哚啉化合物公开于我们先前的2016年9月29日提交的国际专利申请案PCT/GB2016/053042和PCT/GB2016/053041中，所述专利申请案要求2015年9月29日提交的联合王国专利申请案第1517216.6号和第1517217.4号的优先权，所有所述专利申请案的内容皆以引用的方式整体并入本文。确切地说，化合物(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸公开于我们先前的国际专利申请案PCT/GB2016/053042中。转化相关蛋白53(TP53)基因编码53KDa的蛋白质p53。肿瘤抑制蛋白p53经由包括磷酸化、乙酰化以及甲基化在内的许多翻译后修饰对细胞应激，如缺氧、DNA损伤以及致癌激活作出反应，并且在被激活的不同的途径中用作信号转导节点。p53在其它生理过程中具有另外的作用，这些生理过程包括自噬、细胞粘附、细胞代谢、生育力、以及干细胞衰老和发育。由包括ATM、CHK1和CHK2、以及DNA-PK在内的激酶的激活所引起的p53的磷酸化产生所述蛋白质的稳定化的和转录活性形式，从而产生一系列的基因产物。对p53激活的反应包括细胞凋亡、存活、细胞周期停滞、DNA修复、血管生成、侵袭以及自身调节。其特定组合与细胞的遗传背景共同产生所观测到的细胞效应，即细胞凋亡、细胞周期停滞或衰老。对于肿瘤细胞，细胞凋亡途径可能由于肿瘤抑制蛋白和相关的细胞周期检查点控制的丧失联同致癌应激而被促进。在诸如缺氧和DNA损伤的应激的条件下，已知蛋白质p53的细胞水平增加。已知p53会启动许多基因的转录，这些基因决定细胞周期的进展、DNA修复的启动以及程序性细胞死亡。这提供了经由遗传学研究所证实的p53的肿瘤抑制因子作用的机制。与MDM2蛋白的结合相互作用会负向地和紧密地调节p53的活性，所述MDM2蛋白的转录本身直接受p53调节。当p53的反式激活结构域由MDM2蛋白结合时，它失活。一旦失活，p53的功能就被阻遏并且p53-MDM2复合物变成泛素化的靶标。在正常细胞中，活性p53与无活性的MDM2结合的p53之间的平衡是在自身调节负反馈回路中维持的。也就是说，p53可以激活MDM2表达，这进而导致对p53的阻遏。已经发现，由突变导致的p53失活在所有常见的成人散发性癌症的约半数中是常见的。此外，在约10％的肿瘤中，MDM2的基因扩增和过表达导致功能性p53的丧失，从而引起恶性转化和不受控制的肿瘤生长。由多种机制引起的p53失活是癌症的发生和进展中常见的因果事件。这些包括由以下各项所引起的失活：突变、被致癌病毒靶向、以及在很大比例的病例中，MDM2基因的扩增和/或转录速率升高，从而引起MDM2蛋白的过表达或激活增加。MDM2的基因扩增引起MDM2蛋白的过表达已经在取自常见的散发性癌症的肿瘤样品中被观测到。总体而言，约10％的肿瘤具有MDM2扩增，其中在肝细胞癌(44％)、肺(15％)、肉瘤和骨肉瘤(28％)、以及霍奇金氏病(Hodgkindisease)(67％)中发现最高的发病率(Danovi等，Mol.Cell.Biol.2004，24，5835-5843；Toledo等，NatRevCancer2006，6，909-923；Gembarska等，NatMed2012，18，1239-1247)。通常，激活的p53引起的MDM2的转录激活会引起MDM2蛋白质水平增加，从而形成负反馈回路。MDM2和MDMX对p53调节的基本性质由基因敲除小鼠模型所表明。MDM2-/-敲除小鼠在大约植入时间发生胚胎死亡。在Mdm2和Trp53的双重敲除中挽救了致死现象。MDM2通过结合和阻断p53反式激活结构域以及经由它的E3-泛素连接酶活性促进复合物的蛋白酶体破坏来直接抑制p53的活性。此外，MDM2是p53的转录靶标，并且因此，这两种蛋白质在自身调节反馈回路中相联系，从而确保p53激活是瞬时的。p16INK4a基因座的交替阅读框(ARF)产物p14ARF蛋白的诱导也是负调节p53-MDM2相互作用的机制。p14ARF直接与MDM2相互作用并且引起p53转录反应的上调。CDKN2A(INK4A)基因中的纯合突变引起的p14ARF丧失将引起MDM2的水平升高，并且从而引起p53功能和细胞周期控制的丧失。尽管MDMX与MDM2显示出强的氨基酸序列和结构同源性，但是这两种蛋白质都不能替代另一种的丧失；MDMX缺失小鼠在子宫内死亡，而MDM2敲除在早期胚胎发生期间是致死的，然而，这两者均可以通过p53敲除来挽救，这表明了所述致死性的p53依赖性。MDMX也结合p53并且抑制p53依赖性转录，但是不同于MDM2，它在转录上不受p53激活，并且因此，不形成相同的自身调节回路。此外，MDMX既没有E3泛素连接酶活性，也没有核定位信号，然而它被认为通过与MDM2形成异二聚体并且促进MDM2稳定来促使p53降解。MDM2-p53抑制的治疗基本原理是蛋白质-蛋白质相互作用的强效抑制剂将使p53摆脱MDM2的阻遏性控制，并且激活p53介导的肿瘤中的细胞死亡。在肿瘤中，设想选择性是由p53感受到先前存在的DNA损伤或致癌激活信号所产生，这些信号先前在正常水平或过表达水平的MDM2的作用下被阻断。在正常细胞中，预期p53激活会引起非细胞凋亡途径的激活和保护性生长抑制反应(如果有的话)。此外，由于MDM2-p53抑制剂的非遗传毒性作用机制，因此它们适用于治疗癌症，特别是儿科群体的癌症。约50％的癌症含有其中编码p53的基因TP53突变，从而导致所述蛋白质的肿瘤抑制因子功能的丧失并且有时甚至产生获得新的致癌功能的p53蛋白质型式的细胞。其中存在高水平的MDM2扩增的癌症包括脂肪肉瘤(88％)、软组织肉瘤(20％)、骨肉瘤(16％)、食管癌(13％)、以及某些儿科恶性肿瘤，包括B细胞恶性肿瘤。本专利技术描述选择性地抑制MDM2-p53相互作用并且具有抗癌活性的新颖系列的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供用于制备1-甲氧基异吲哚啉并且确切地说(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式(1°)的1-甲氧基异吲哚啉：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170328 GB 1704965.11.一种用于制备式(1°)的1-甲氧基异吲哚啉：



或其互变异构体或溶剂化物或盐的方法，
所述方法包含采用式(2°)的化合物



其中cyc是苯基或作为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或其N-氧化物的杂环基Het；
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、具有3个至6个环成员的-S(O)d-杂环基以及-S(O)d-N(R8)2，其中当cyc是Het时，则R1与碳原子连接；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CONRxRy、-(CRxRy)u-CO2R10，其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
Q选自-C(OH)R6R7、-C(＝O)R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)以及-OTf；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-O-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-NH-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-N(C1-6烷基)-杂环基、具有3个至7个环成员的-C(＝O)NH-杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
或当Q是-C(OH)R6R7时，所述R6和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
R8选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合的具有3个至6个环成员的饱和杂环基；
或当在碳原子上时，所述Rx和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、具有3个至6个环成员的-C(＝O)杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；
u选自0、1、2以及3；并且
v和w独立地选自0和1；
并且在存在碱的情况下使所述式(2°)的化合物与甲基化剂反应。


2.根据权利要求1所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(1°)的化合物是式(1)的化合物：



或其互变异构体或溶剂化物或盐，
并且所述式(2°)的化合物是式(2)的化合物：





3.根据权利要求2所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中R1是对Cl并且n是1。


4.根据权利要求2或3所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中R5是对Cl并且m是1。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中R4是4-F并且a是1。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中Q是-C(OH)R6R7。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，所述方法在任何阶段时包含另一个步骤，其中拆分所述式1的化合物以增加式(1°′)的立体异构体的比例：





8.根据权利要求7所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中例如通过结晶或色谱法(例如超临界流体色谱法)拆分所述式(1°)的化合物。


9.一种用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3′)的1-甲氧基异吲哚啉：



或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
所述方法包含根据权利要求1至15中任一项所述的方法。


10.一种用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的1-甲氧基异吲哚啉：



或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，所述方法包含：
(i)采用式(4)的化合物



其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
并且在存在碱的情况下使所述式(4)的化合物与甲基化剂反应，得到式(5)的化合物：

和
(ii)随后进行脱酯化步骤以将基团R10转化成氢，并且得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)：



或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；和
(iii)任选地进行另一个步骤，其中拆分所述式(3)的化合物以增加作为式(3′)的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体



或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。


11.根据权利要求10所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述式(4)的化合物是通过以下来制备的：采用式(6)的化合物：



并且偶合所述式(6)的化合物与式(7)的胺：





12.一种用于制备式(7)的胺的方法：



所述方法以式(12)的醛为起始物：



所述方法包含以下步骤：
(i)使式(12)的醛与H2NBoc和PhSO2Na反应，得到式(13)的化合物：



(ii)在存在碱的情况下在所述式(13)的化合物上进行消除反应，得到式(14)的亚胺：



(iii)在亚胺(14)与丙-2-醛之间通过(S)-脯氨酸催化亚氨基-醇醛反应，得到式(15)的醛：



(iii)氧化醛(15)，得到酸(16)：



(iii)转化酸(16)，得到酯(17)：



(iv)并且随后去除Boc保护基，得到所述式(7)的胺。


13.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述碱选自n-BuLi、t-BuLi、sec-BuLi、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS、LTMP、LiOtBu或KOtBu。


14.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述碱选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH、KOH、K2PO4、Et3N、DIPEA、1，8-双(二甲氨基)萘、N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(即质子海绵)、KHMDS、二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶以及N-甲基吗啉。


15.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述甲基化剂选自MeI、Me2SO4、Me3OBF4、MeOTf、(MeO)2CHBF4以及氟磺酸甲酯。


16.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述甲基化剂选自MeI、Me2SO4、Me3OBF4、MeOTf以及(MeO)2CHBF4。


17.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中所述甲基化剂选自MeOTf和氟磺酸甲酯。


18.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中与所述甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如THF、1，4-二噁烷、丙酮、乙腈、DMF、二氯甲烷或其混合物。


19.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中与所述甲基化剂反应的步骤发生在例如THF的醚溶剂中。


20.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱选自K2CO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH以及KOH；
所述甲基化剂选自MeI和Me2SO4；并且
与所述甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如丙酮、DMF、二氯甲烷或其混合物。


21.根据权利要求20所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱是Cs2CO3；
所述甲基化剂是MeI；并且
与所述甲基化反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如丙酮、二氯甲烷或其混合物。


22.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱选自1，8-双(二甲氨基)萘、N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(即质子海绵)、二甲基吡啶以及2，6-二叔丁基吡啶；
所述甲基化剂选自Me3OBF4、MeOTf以及(MeO)2CHBF4；并且
与所述甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如THF、1，4-二噁烷、二氯甲烷或其混合物。


23.根据权利要求22所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱是1，8-双(二甲氨基)萘、N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(即质子海绵)；
所述甲基化剂是Me3OBF4；并且
与所述甲基化剂反应的步骤发生在有机溶剂中，所述有机溶剂例如非质子性溶剂，例如二氯甲烷。


24.根据权利要求1至11中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中：
所述碱选自n-BuLi、t-BuLi、sec-BuLi、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS、LTMP、LiOtBu或KOtBu；
所述甲基化剂选自MeOTf和氟磺酸甲酯；并且
与所述甲基化剂反应的步骤发生在醚溶剂中。


25.根据权利要求1至11或13至24中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中以下中的任一者：
(i)将所述碱添加到所述式(2°)的化合物与所述甲基化剂的混合物中；或
(ii)将所述甲基化剂添加到所述式(2°)的化合物与所述碱的混合物中。


26.根据权利要求1至11或13至25中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中将所述碱添加到所述式(2°)的化合物与所述甲基化剂的混合物中。


27.根据权利要求1至11或13至26中任一项所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中与所述甲基化剂反应的步骤发生在低于0℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃或-50℃的温度下，所述温度优选地介于-50℃与-70℃之间。


28.一种用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(3)的1-甲氧基异吲哚啉：



或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的方法，
所述方法包含以下步骤：使式(4′)的化合物脱酯化：



其中R10选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
得到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；并且
任选地进行另一个步骤，其中拆分所述式(3)的化合物以增加作为式(3′)的(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体



或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐的比例。


29.根据权利要求28所述的用于制备1-甲氧基异吲哚啉的方法，其中R10选自-CH2CH2Si(CH3)3和苯基，例如-CH2CH2Si(CH3)3。


30.根据权利要求28或29所述的用于制备作为(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·霍华德，B·D·康斯，J·D·圣丹尼斯，C·M·格里菲斯琼斯，S·D·西斯科克，R·S·霍维，A·R·伯恩斯，D·卡森，H·L·德克斯特，G·F·帕拉，J·P·沃茨，R·朱维尔，J·A·斯托克韦尔，K·L·赫斯特，I·A·勒马松，D·J·纳什，J·D·奥斯本，J·C·普列德，N·P·理查兹，A·M·杜马斯，B·C·毕舍普，D·帕瑞琼斯，J·P·斯科特，M·S·肖恩穆安，P·R·穆伦斯，D·C·拉思伯里，D·J·迪克逊，M·J·冈特，
申请(专利权)人：阿斯泰克斯治疗有限公司，癌症研究技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB