一种喹啉衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供通式a化合物，其中取代基如说明书所定义。本发明专利技术还涉及所述化合物及其药学上可接受的加成盐用于氧化还原指示剂和OFF‑ON型近红外荧光诊断试剂的用途。

A quinoline derivative and its application

【技术实现步骤摘要】
一种喹啉衍生物及其用途专利
本专利技术涉及一种喹啉或喹啉衍生物及其用途。
技术介绍
在医学诊断领域中，在许多情况下，必须检测体液，例如血液、组织液、尿液、唾液或其它类型体液样品中的一种或多种被分析物。待检测的被分析物的实例是葡萄糖、甘油三酯、乳酸、胆甾醇或通常存在于这些体液中的其它类型被分析物。如果需要，根据被分析物的浓度，可以选择适当的治疗。被分析物检测和测量的现代方法通常依赖于被分析物特异性酶。通常，使用氧化还原酶，其将氧化还原当量物转移至其底物(底物的还原)，或更通常从底物取出氧化还原当量物(底物的氧化)。大多数氧化还原酶需要存在氧化还原辅酶例如NAD或NADP或其还原形式NADH或NADPH，由酶从其或至其初始转移氧化还原当量物。然后可以将从被分析物取出的氧化还原当量物直接或间接转移至氧化还原指示剂或电极。通常，技术人员已知的装置和方法使用包含一种或多种测试化学品的测试元件，所述测试化学品在待检测被分析物存在下，能够进行一个或多个可检测检测反应，例如光学或电化学可检测检测反应。氧化还原指示剂是当经历氧化还原反应时改变其吸收的化合物。本领域已知的大部分氧化还原指示剂显示红移，即当氧化时，在吸收、反射、透射或放射光谱中将谱带位置改变至更长的波长，而仅存在几个当还原时显示红移的氧化还原指示剂的实例。当还原时显示红移的氧化还原指示剂对于被分析物的比色测定特别有用。US5498542A的化合物在还原时经历难以测量的蓝移。CN106573910A中，公开的化合物以花菁为荧光发色团，产生的荧光的光稳定性差，抗光漂白能力不高。并且，其发射波长不处于近红外区，抗干扰能力差，不能应用于活体成像。Anal.Chem.2019,91,1368报道的化合物DCI-MQ被NAD(P)H还原后生成的DCI-MQH，虽然发射光谱在水和DMSO的混合溶剂里到了红外区(～660nm)，也实现了在荷瘤鼠活体上的成像，但是由于荧光量子效率低，也限制了其在活体诊断上的进一步应用。因此，在本
需要提供氧化还原指示剂，荧光性能好，发射光谱处于近红外区域，能够应用于活体诊断上氧化还原指示剂。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题是提供一种荧光发射效率高、发射光谱处于近红外区域的化合物。为解决上述技术问题本专利技术采取的技术方案是：一种喹啉环化合物或其上可接受的酸加成盐，所述喹啉环化合物具有式(a)的一般结构:其中，R1、R2、R3、R4或R6各自独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基，所述取代为C1-C3的烷基；优选的，R1、R2、R3、R4、R6为氢；R5选自甲基、乙基或苄基；优选的R5为甲基；n是0至5中的任意一个整数，优选地为0、1或2；R9和R10各自独立地选自氢、取代或非取代的C1-C6烷基，所述取代为C1-C3的烷基，优选的，R9为氢，R10为氢、叔丁基、甲基或异丙基；或R9和R10一起形成芳基环。R7、R8各自独立地选自氢、烷基、卤素、硝基、磺酸酯基、-CN、-CO2H、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NHR11、-C(O)NH2，R11选自烷基、未取代或取代的芳基、苯基，所述取代为C1-C3的烷基；或R7和R8一起形成未取代或取代的5元环；所述取代为任选的一个或多个羰基、苯基或卤代基取代，优选的，R7和R8一起形成取代的1，3-戊二酮，更优选的，R7和R8一起形成如(式c)结构所示的1H-茚-1，3(2H)-二酮，Y选自O、S、Se、Te；X可选自三氟甲磺酸根(triflate)、硫酸根、烷基磺酸根、甲苯磺酸根、磷酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、三氟乙酸根、高氯酸根、氯离子或硝酸根离子。优选为三氟甲磺酸根(triflate)。在本专利技术优选的实施例中，本专利技术化合物如以下任一结构所示：或其可接受的加成盐。本专利技术化合物在还原时波长会发生红移；本专利技术化合物的π受体基团不被辅酶NADH、NADPH、carbaNADH或carbaNADPH还原。另外，本专利技术化合物或其可接受的盐形成溶剂化物，也可以以无溶剂的形式存在。本专利技术还提供本专利技术所述化合物作为氧化还原指示剂的用途。本专利技术还提供专利技术所述化合物作为近红外荧光诊断试剂的用途。在本专利技术的化合物的情况下所用的还原涉及根据以下方案，环体系获得两个电子:因此，在本专利技术的化合物中，在还原时形成聚甲炔型给体-受体染料。因此，在一个实施方案中，本专利技术的化合物是在还原时经历红移的化合物。在一个其它实施方案中，所述化合物的还原形式(b)在400至800mm的波长下具有吸收最大值。本专利技术化合物是在还原时经历红移的化合物，并且所述化合物的氧化还原电位使得其特别适合从还原型烟碱腺嘌呤二核苷酸(NADH)或还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)接受氧化还原当量物。此外，本专利技术所述化合物在可见光范围内具有至少一个吸收最大值，使得其在获得来自例如血液样品中包含的其它化合物的干扰时，能够干扰最小化或使得其至少可接受的波长下的氧化还原态的可见光谱和/或光度测定。本专利技术的一些化合物还在还原时发荧光，因此可以通过荧光光谱法或荧光成像法(参见例如R.Freeman，R.Gi11l，I.Shweky，M.Kotler，U.Banin，I.Willner，AngewandteChemie，2009，121，315-319测定或检测还原剂。NADH的荧光测定与NADH反应时的荧光强度变化将以下物质在比色皿中混合:2μL的指示剂(E)-3-(2-(6-(叔-丁基)-4-(1，3-二氧代-1H-茚-2(3H)-亚基)-4H-吡喃-2-基)乙烯基)-1-甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(I)在DMSO中的10mM溶液、1000uL的pH为7的10mMPIPES缓冲液、0.5-4μL的蒸馏水中的1mMNADH溶液。将混合物在室温下培育30min。再使用571nm的激发波长记录荧光发射光谱。选用了4T1荷瘤裸鼠进行活体成像实验。在裸鼠肿瘤大小达到直径10～12mm时，开展活体成像实验。配置浓度为30μM的化合物I溶液，量取体积20μL，采用瘤内注射方式进行注射。注射后，在5～150min内利用小动物活体成像系统对其进行活体成像。当在pH为7的磷酸盐缓冲液中分别用NADH(二钠盐，20uM)或抗坏血酸钠(asc，20ul)处理指示剂(E)-3-(2-(6-(叔-丁基)-4-(1，3-二氧代-1H-茚-2(3H)-亚基)-4H-吡喃-2-基)乙烯基)-1-甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(I)的两个溶液时的动力学的代表性UV/可见光谱。指示剂(E)-3-(2-(6-(叔-丁基)-4-(1，3-二氧代-1H-茚-2(3H)-亚基)-4H-吡喃-2-基)乙烯基)-1-甲基喹啉鎓三氟甲磺酸盐(I)在4T1荷瘤裸鼠进行活体成像实验结果。在裸鼠肿瘤大小达到直径10～12mm时，开展活体成像实验。设置浓度为30μM，体积20μ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(a)所示的喹啉化合物或其可接受的加成盐/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(a)所示的喹啉化合物或其可接受的加成盐



其中，R1、R2、R3、R4或R6各自独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基，所述取代为C1-C3的烷基；
R5选自甲基、乙基或苄基；
n是0至5中的任意一个的整数；
R9和R10各自独立地选自氢、取代或非取代的C1-C6烷基，所述取代为C1-C3的烷基，或R9和R10一起形成未取代或取代的5至6元杂环烷基、未取代和取代的芳基环或杂芳基环，所述取代为C1-C3的烷基；
R7、R8各自独立地选自氢、烷基、卤素、硝基、磺酸酯基、-CN-、-CO2H、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NHR11、-C(O)NH2，R11选自烷基、未取代或取代的芳基、苯基，所述取代为C1-C3的烷基；或R7和R8一起形成未取代或取代的5元环；所述取代为一个或多个羰基、苯基或卤代基取代；
Y选自O、S、Se或Te，X为抗衡阴离子。


2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R6为氢。


3.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚宜山，李云峰，张黎明，秦炳杰，代威，冉玉华，鲁松松，王金柱，于广喜，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11