【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物化合物的制作方法药物化合物成酶激酶(GSK，例如GSK-3)活性的吡唑化合物与辅助物质的组合，并涉 及这类组合的治疗用途，其中辅助物质选自单克隆抗体、烷化剂、抗癌 剂、其它CDK抑制剂以及激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂。专利技术背景式(I)及其亚组的化合物以及化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡 唑-3-曱酸哌咬-4-基酰胺及其盐酸加成盐在我们较早的国际专利申请PCT/ GB 2004/003179 (公开号WO 2005/012256)作为细胞周体蛋白依赖性激酶 (CDK激酶)和糖原合成酶激酶-3 (GSK3)的抑制剂被公开。化合物4-(2,6-二氯-苯曱酰基氨基)-lH-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的曱 磺酸和乙酸加成盐及其晶体以及制备它们的方法在我们较早的申请USSN 60/645,973和GB 0501475.8中公开。负责控制细胞内的多种信号传导过程的蛋白激酶构成了一个结构上 相关的大的酶家族(Hardie, G.和Hanks， S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II. Academic Press, San Diego， CA)。激酶可以根据其磷酸化的 底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)而分成不同 的家族。已经鉴定出了通常对应于各个激酶家族的序列模体(例如，Hanks, S.K.， Hunter, T FASEB J 9:576-596 (1995); Knighton等人，Science, 253: 407-414(1991); ...
【技术保护点】
辅助物质与具有式（０）的化合物的组合：＊＊＊（０）或其盐或互变异构体或Ｎ－氧化物或溶剂合物；其中辅助物质选自：单克隆抗体、烷化剂、抗癌剂、其它ＣＤＫ抑制剂以及激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂； Ｘ是基团Ｒ↑［１］－Ａ－ＮＲ↑［４］－或者５－或６－元的碳环或杂环；Ａ是价键、ＳＯ↓［２］、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ↑［ｇ］（Ｃ＝Ｏ）或Ｏ（Ｃ＝Ｏ），其中Ｒ↑［ｇ］是氢或任选被羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代的Ｃ↓［１－４］烃基；Ｙ是 价键或长度为１、２或３个碳原子的亚烷基链；Ｒ↑［１］是氢；具有３－１２个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或一个以上取代基取代的Ｃ↓［１－８］烃基，所述取代基选自卤素（例如氟）、羟基、Ｃ↓［１－４］烃氧基、氨基、单－或二－Ｃ↓［ １－４］烃基氨基和具有３－１２个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的１或２个碳原子可以任选被选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］的原子或基团代替；Ｒ↑［２］是氢；卤素；Ｃ↓［１－４］烷氧基（例如甲氧基）；或任选被...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-1-21 60/645,988;US 2005-1-21 60/645,974;US1.辅助物质与具有式(O)的化合物的组合<formula>formula see original document page 2</formula>或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物； 其中辅助物质选自单克隆抗体、烷化剂、抗癌剂、其它CDK抑制剂以及 激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂；X是基团R、A-NR气或者5-或6-元的碳环或杂环；A是价键、S02、 C=0、 NRg(CO)或O(C-O)，其中Rg是氢或任选被 羟基或Cw烷氧基取代的Cw烃基；Y是价键或长度为1、 2或3个碳原子的亚烷基链；W是氢；具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或一 个以上取代基取代的d.s烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、C 烃氧基、氛基、单-或二-d4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环 基团，且其中烃基的l或2个碳原子可以任选被选自O、 S、 NH、 SO、 S02 的原子或基团代替；W是氩；卤素；Cw烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或d4烷氧基(例如甲氧基)取代的Cw烃基；Rs选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且 R是氢或任选被g素(例如氟)、羟基或C烷氧基(例如曱氧基)取代的 C^烃基。2.根据权利要求l的组合，包含辅助物质和具有式(f)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物； 其中辅助物质选自单克隆抗体、烷化剂、抗癌剂、其它CDK抑制剂以及 激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂； X是基团R、A-NR气或者5-或6-元的碳环或杂环； A是价键、C=0、 NRg(C-O)或0(C=0)，其中Rg是氢或任选被羟基或d-4烷氧基取代的Cw烃基；Y是价键或长度为1、 2或3个碳原子的亚烷基链；W是氢；具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个 以上取代基取代的d.s烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、d.4 烃氧基、氨基、单-或二-Cw烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环 基团，且其中烃基的1或2个^f、子可以任选被选自O、 S、 NH、 SO、 S02 的原子或基团代替；W是氢；卤素；d-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟 基或Cw烷氧基(例如甲氧基)取代的Cw烃基；Rs选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且W是氢或任选被卣素(例如氟)、羟基或Cw烷氧基(例如甲氧基)取代的Ci-4经基。3.根据权利要求l的组合，包含辅助物质和具有式(I)的化合物 <formula>formula see original document page 3</formula>或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物; 其中 辅助物质选自单克隆抗体、烷化剂、抗癌剂、其它CDK抑制剂以及 激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂； X是基团R、A画NR、；A是价键、C-O、 NRS(C-O)或0(C=0),其中Rg是氢或任选被羟基或 Cw烷氧基取代的Cw烃基；Y是价键或长度为1 、 2或3个碳原子的亚烷基链；W是氢；具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个 以上取代基取代的d.s烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、Cw 烃氧基、氨基、单-或二-Cw烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环 基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、 S、 NH、 SO、 S02 的原子或基团代替；W是氢；卣素；C^烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卣素(例如氟)、羟 基或Cw烷氧基(例如甲氧基)取代的C烃基；Rs选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且W是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或Cw烷氧基(例如甲氧基)取代的4.根据权利要求l的组合，包含辅助物质和具有式(Ia)的化合物或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物； 其中辅助物质选自单克隆抗体、烷化剂、抗癌剂、其它CDK抑制剂以及 激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂； X是基团R、A國NR、A是价键、C=0、 NRg(C-O)或O(C-O),其中Rg是氢或任选被羟基或 C^烷氧基取代的Cw烃基；Y是价键或长度为1、 2或3个碳原子的亚烷基链；<formula>formula see original document page 4</formula>W是具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个以上 取代基取代的C^烃基，所述取代基选自氟、羟基、C烃氧基、氨基、 单-或二-d-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃 基的l或2个碳原子可以任选被选自O、 S、 NH、 SO、 S02的原子或基团 代替；W是氢；卤素；CL4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟 基或Cw烷氧基(例如甲氧基)取代的Cw烃基；W选自氢和具有3-l2个环成员的碳环和杂环基团；且 W是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C烷氧基(例如甲氧基)取代的C!-4烃基。5.根据权利要求l的组合，包含辅助物质和具有式(Ib)的化合物辅助物质选自单克隆抗体、烷化剂、抗癌剂、其它CDK抑制剂以及 激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂； X是基团R、A-NR4國；A是价键、C=0、 NRg(C-0)或0(C-0),其中Rg是氢或任选被羟基或CL4烷氧基取代的CL4烃基；Y是价键或长度为1、 2或3个碳原子的亚烷基链；W是具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个以上取代基取代的Ch8烃基，所述取代基选自氟、羟基、d-4烃氧基、氨基、单-或二-d.4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃 基的l或2个碳原子可以任选被选自O、 S、 NH、 SO、 S02的原子或基团 代替；W是氢；卣素；CL4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被面素(例如氟)、羟<formula>formula see original document page 5</formula>或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物;其中 基或Cw烷氧基(例如甲氧基)取代的C烃基；W选自具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且W是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或Cw烷氧基(例如甲氧基)取代的C4经基。6. 根据权利要求5的组合，其中A是C-O。7. 根据前述权利要求任一项的组合，其中W是氢。8. 根据前述权利要求任一项的组合，其中W是氢或甲基，优选氢。9. 根据前述权利要求任一项的组合，其中Y是价键。10. 根据前述权利要求任一项的组合，其中W是具有3至12个环成 员(例如5至10个环成员)的碳环或杂环基团。11. 根据权利要求10的组合，其中该碳环和杂环基团是单环的。12. 根据权利要求ll的组合，其中该单环基团是芳基。13. 根据权利要求12的组合，其中该芳基是取代或未取代的苯基。14. 根据权利要求10至13任一项的组合，其中碳环和杂环基团被一 个或一个以上(例如1或2或3或4个)取代基R1。取代，所述R1()选自卣素、 羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-d-4烃基氨基、具有 3-12个环成员的碳环和杂环基团；基团R、Rb，其中Ra是价键、O、 CO、 Xt(X2)、 C(X2)X1、 X^(XX1、 S、 SO、 S02、 NRC、 SC^NRC或NRcS02; Rb选自氢、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团和Cw烃基，所述d.s 烃基任选被一个或一个以上选自羟基、氧代基、卣素、氰基、硝基、氣基、 氛基、单-或二-Cw烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团的取 代基取代，并且其中d-s烃基的一个或一个以上碳原子可以任选被O、 S、 SO、 S02、 NRe、 X^(X2)、 C(x2)Xi或Xt(XXi代替；RC选自氢和CL4烃基；且^是0、 S或NRC， <formula>formula see original document page 7</formula>15. 根据权利要求14的组合，其中取代基R选自基团R1()a，其由卤 素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、基团Ra-Rb组成，其中Ra是价 键、O、 CO、 X3C(X4)、 C(X4)X3、 X3C(X4)X3、 S、 SO或S02， Rb选自氢 和任选被一个或一个以上取代基取代的d.8烃基，所述取代基选自羟基、 氧代基、卤素、M、硝基、M和具有3-6个环成员的单环非芳族碳环 或杂环基团；其中d—8烃基的一个或一个以上碳原子可以任选被O、 S、 SO、 S02、 X3C(X4)、 C(XX3或X3(T(X4)X3代替；X3是0或S;且乂4是-o或-s。16. 根据权利要求15的组合，其中取代基选自囟素、羟基、三氟曱基、基团Ra-Rb,其中Ra是价键或O， Rb选自氢和任选被一个或一个以上取代基取代的Cw烃基，所述取代基选自羟基、卣素(优选氟)和5和6元 饱和的碳环和杂环基团。17. 根据权利要求13至16任一项的组合，其中W是在环的2-、 3-、 4-、 5-或6-位具有l、 2或3个取代基的苯基环。18. 根据权利要求17的组合，其中苯基是2-单取代的、3-单取代的、 2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代 的或2，4，6-三取代的。19. 根据权利要求18的组合，其中苯基是(i) 2-位单取代的，或者2-与3-位二取代的，或者2-与6-位二取代的，取代基选自氟、氯和Ra-Rb,其中Ra是O， Rb是Cw烷基；或者(ii) 2-位单取代的，取代基选自氟、氯、任选被一个或一个以上氟原子取代 的Cw烷氧基，或者2-与5-位二取代的，取代基选自氟、氯和甲氧基。20. 根据前述权利要求任一项的组合，其中A是CO， R、CO-选自本 文表l所列举的基团，特别U团J、 AB、 AH、 AJ、 AL、 AS、 AX、 AY、 AZ、 BA、 BB、 BD、 BH、 BL、 BQ和BS,更特别;l^团AJ、 AX、 BQ、 BS和BAI，优选基团AJ和BQ。21. 根据权利要求l的组合，包含辅助物质和具有式(II)的化合物其中辅助物质选自单克隆抗体、烷化剂、抗癌剂、其它CDK抑制剂以及 激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂； R1、 R2、 RS和Y如前述权利要求任一项所定义。22.根据权利要求34的组合，其中W选自(i) 任选被一个或一个以上取代基(例如1、 2或3个取代基)取代的苯基，所述取代基选自氟；氯；羟基；含有l或2个选自O、 N和s的杂原子的5-和6-元饱和杂环基团，所述杂环基团任选被一个或一个以上Cw烷基取代；C^烃氧基；和Cw烃基；其中C^烃基和CL4烃氧基任选被一个或 一个以上取代基取代，所述取代基选自羟基、氟、d.2烷氧基、氨基、单和二-CM烷基M、苯基、卤代苯基、具有3-7个环成员(更优选4、 5或6 个环成员，例如5或6个环成员)的饱和碳环基团或5或6个环成员且含有 至多2个选自0、 S和N的杂原子的饱和杂环基团；或2，3-二氢-苯并[1，4二嗜、烯；或(ii) 含有l或2个选自O、 S和N的杂原子的单环杂芳基；或含有一个选自 O、 S和N的杂原子的二环杂芳基；单环和二环杂芳基各自任选被一个或 一个以上取代基取代，所述取代基选自氟；氯；Cw烃氧基；和任选被羟 基、氟、甲氧基或含有至多2个选自O、 S和N的杂原子的五或六元饱和 碳环或杂环基团取代的Cw烃基；(iii) 具有3-6个环成员的取代或未取代的环烷基；和(iv) 任选被一个或一个以上取代基取代的CL4烃基，所述取代基选自氟；羟基；C烃氧基；氨基；单-或二-d.4烃基氨基；和具有3-l2个环成员的 碳环或杂环基团，且其中烃基的一个碳原子可以任选被选自O、 NH、 SO和S02的原子或基团代替。23. 根据权利要求22的组合，其中R1选自未取代的苯基、2-氟苯基、2- 羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-曱基苯基、2-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)-苯基、3- 氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羟基苯基、2-氟-3-甲ltJ^ 苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基，并且还任选选自5-氟-2-甲氧基苯基。24. 根据权利要求23的组合，其中W选自2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲 氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基。25. 根据权利要求l的组合，包含辅助物质和具有式(IV)的化合物或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物； 其中辅助物质选自单克隆抗体、烷化剂、抗癌剂、其它CDK抑制剂以及激素、 激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂； Ri和R如前述权利要求任一项所定义； 任选的第二个价键可以存在于编号为1和2的碳原子之间； U和T中的一个选自CH2、 CHR13、 CRUR13、 NR14、 N(O)R15、 O和S(O)t; U和T中的另一个选自NR、 O、 CH2、 CHR11、 C(R)2和C-0; r是O、 1、 2、 3或4; t是0、 l或2;R选自氢、卤素(特别是氟)、Cw烷基(例如甲基)和Cw烷氧基(例如甲氧基)；R选自氩、NHR14、 NOH、 NOR和R、Rb; R选自氢和Rd-Rb;Rd选自价键、CO、 C(X^X1、 S02和S02NRC; Ra、 Rb和Re如上文所定义；且R选自任选被鞋基、d-2烷l^、卣素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取 代的Ch4饱和烃基，条件是U和T不能同时是O。26.根据权利要求25的组合，包含辅助物质和具有式(IVa)的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物； 其中辅助物质选自单克隆抗体、烷化剂、抗癌剂、其它CDK抑制剂以及激 素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂；U和T中的一个选自CH2、 CHR13、 CRR13、 NR、 N(O)R15、 O和S(O)t;U和T中的另一个选自CH2、 CHR11、 C(R)2和C-0; r是0、 1或2; t是0、 l或2;R11选自氢和Cw烷基；R选自氢和Ra-Rb;R选自氢和Rd-Rb;Rd选自价键、CO、 C(XX1、 S02和S02NRC;(IVa)R选自任选被羟基、d.2烷氧基、卣素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取 代的d-4饱和烃基；且R1、 R2、 Ra、 Rb和Re如前述权利要求任一项所定义。27.根据权利要求26的组合，包含辅助物质和具有式(Va)的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>m (Va) 或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中辅助物质选自单克隆抗体、烷化剂、抗癌剂、其它CDK抑制剂以及 激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂；Ra选自氢、任选被氟取代的d-4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙 基、丁基和2，2，2-三氟乙基)、环丙基甲基、苯基-d.2烷基(例如爷基)、d-4烷氧基皿(例如乙氧基afc和叔丁氧基aio、苯基-C烷氧基g(例如苄氧基g)、 CM-烷氧基-CL2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和d.4烷基磺酰基(例如甲磺酰基)，其中当存在苯基部分时，苯基部分任选被l-3 个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、任选被氟或Cw-烷氧基取代的 Cw烷氧基和任选被氟或d.2-烷氧基取代的Cw烷基； w是0、 1、 2或3; W是氢或甲基，最优选是氢； R和r如权利要求82-90任一项所定义；且R选自氟；氯；任选被氟或d.2-烷lt^取代的C烷氧基；和任选被氟 或Cu-烷氧基取代的Q，4烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：JE库里，JF莱昂斯，MS斯奎尔斯，NT汤普森，KM汤普森，PG怀亚特，
申请(专利权)人：阿斯泰克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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