异喹啉化合物及其用法制造技术

本发明专利技术涉及异喹啉化合物，含有有效量异喹啉化合物的组合物以及用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、糖尿病、糖尿病并发症、由器官移植引起的复氧损伤、缺血性病症、帕金森病、肾衰竭、血管病或癌症的方法，包括将有效量的异喹啉化合物施用于需要使用的主体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及异喹啉化合物，含有有效量异喹啉化合物的组合物以及用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、糖尿病、糖尿病并发症、由器官移植引起的复氧损伤、缺血性病症、帕金森病、肾衰竭、血管病或癌症的方法，包括将有效量的异喹啉化合物施用于需要使用的主体。
技术介绍
炎性疾病，诸如关节炎、结肠炎和自身免疫性糖尿病，一般表现为失调，它与再灌注损伤如中风和心脏病发作不同，并且在临床上表现为不同的症状。但是，这两类失调之间有共同的潜在机理。尤其是，炎性疾病和再灌注损伤可诱导促炎细胞因子和趋化因子的合成，其反过来可导致产生细胞毒自由基如氧化氮和过氧化物。NO与过氧化物可反应形成过氧亚硝酸盐(ONOO-)(Szabó等，Shock 679-88，1996)。 在炎性疾病和再灌注损伤中可观察到由ONOO-引发的细胞坏死，其包括将核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)活化。PARS的活化被认为是炎性疾病和再灌注损伤中观察到的细胞介导死亡的一个重要步骤(Szabó等，Trends Pharmacol.Sci.19287-98，1998)。 在现有技术中已经描述了许多PARS抑制剂。参见，例如Banasik等，J.Biol.Chem.，2671569-75，1992，以及Banasik等，Mol.Cell.Biochem.，138185-97，1994；WO00/39104；WO00/39070；WO99/59975；WO99/59973；WO99/11649；WO99/11645；WO99/11644；WO99/11628；WO99/11623；WO99/11311；WO00/42040；Zhang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278590-98，2000；White等，J.Med.Chem.，434084-4097，2000；Griffin等，.Med.Chem.，415247-5256，1998；Shinkwin等，Bioorg.Med.Chem.，7297-308，1999以及Soriano等，Nature Medicine，7108-113，2001。Milan等在Science，223589-591，1984中讨论了与施用PARS抑制剂有关的副作用。 现有技术中已经讨论了异喹啉化合物。例如，Cushman等在J.Med.Chem.，433688-3698，2300中和Cushman等在J.Med.Chem.42446-57，1999中报道的细胞毒非喜树碱拓扑异构酶I抑制剂；Cushman等在WO00/21537中报道用茚并异喹啉作抗肿瘤药剂以及Hrbata等在WO93/05023报道中用茚并异喹啉作肿瘤抑制剂。 已经报道了异喹啉化合物的合成。例如，参见Wawzonek等，Org.Prep.Proc.Int.14163-8，1982；Wawzonek等，Can，J.Chem.592833，1981；Andoi等Bull.Chem.Soc.Japan，471014-17，1974；Dusemund等，ArcH。Pharm(Weinheim，Ger)，317381-2，1984以及Lal等，Indian，J.Chem.，Sect.B，38B33-39，1999。 但是，现在依然存在对用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、糖尿病、糖尿病并发症、由器官移植引起的复氧损伤、缺血性病症、帕金森病、肾衰竭、血管病或癌症的化合物的需求。 在本申请的第2部分中引用的任何参考文献并不是承认该参考文献为现有技术。 专利技术概述 在本专利技术的一个方面提供了式(I)的化合物及其可药用盐 其中 R2和R3为氢； R1和R4基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NR5R6且另一基团为氢； R5和R6独立地为-H、-C1-C6烷基、-苯基或苄基，其中-C1-C6烷基、-苯基或苄基未被取代或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，-C1-C5烷基未被取代或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4结合形成含氮的3-7元单环杂环，该杂环未被取代或被1-3个-C1-C5烷基、-卤素、-卤素-取代的C1-C5烷基、羟基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出现独立地为-H、-苄基或-C1-C10烷基；或者，N、R5和R6结合形成含氮的3-7元单环杂环，该杂环未被取代或被1-3个-C1-C5烷基、苯基、苄基、羟基-取代的C1-C5烷基、-卤素、-卤素-取代的C1-C5烷基、卤素-取代的苯基、羟基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出现独立地为-H、-苄基或-C1-C10烷基；且 n为1-6的整数。 在另一方面本专利技术提供式(II)的化合物及其可药用盐 其中 R1、R2、R3和R4基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2且其余的基团同时为氢； Z1和Z2之一为-H、-C1-C6烷基或-苯基且Z1和Z2的另一个为-苯基，其中-苯基在各自的情况下未被取代或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中N、Z3和Z4结合形成含氮的3-7元单环杂环，该杂环未被取代或被1-3个-C1-C5烷基、-卤素、-卤素-取代的C1-C5烷基、羟基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2基团取代，其中Ra的每次出现独立地为-H、-苄基或-C1-C10烷基；或者，N、Z1和Z2结合形成含氮的3-7元单环杂环，该杂环未被取代或被1-3个-C1-C5烷基、苯基、苄基、羟基-取代的C1-C5烷基、-卤素、-卤素-取代的C1-C5烷基、卤素-取代的苯基、羟基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出现独立地为-H、-苄基或-C1-C10烷基；且 n为1-6的整数。 在另一方面本专利技术提供式(HI)的化合物及其可药用盐 其中 R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9独立地为-H、-O-(C1-C5烷基)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的化合物或其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］为氢；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］基团之一为－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］且另一基团为氢；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地为－Ｈ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－苯基或苄基，其中－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－苯基或苄基未被取代或被一个或多个－卤素、－ＯＨ或－Ｎ（Ｚ↓［３］）（Ｚ↓［４］）取代，其中Ｚ↓［３］和Ｚ↓［４］独立地为－Ｈ或－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基未被取代或被一个或多个－卤素、－羟基或－ＮＨ↓［２］取代；或者，Ｎ、Ｚ↓［３］和Ｚ↓［４］结合形成含氮的３－７元单环杂环，该杂环未被取代或被１－３个－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－卤素、－卤素－取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、羟基、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）↓［２］、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－ＯＣ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］或－ＮＯ↓［２］取代，其中Ｒ↑［ａ］的每次出现独立地为－Ｈ、－苄基或－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；或者，Ｎ、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］结合形成含氮的３－７元单环杂环，该杂环未被取代或被１－３个－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、苯基、苄基、羟基－取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－卤素、－卤素－取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、卤素－取代的苯基、羟基、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－（Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基）－取代的苯基、氰基－取代的苯基、－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）↓［２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基）－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）↓［２］、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基）－ＣＯＯＨ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－亚烷基）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－ＯＣ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］或－ＮＯ↓［２］取代，其中Ｒ↑［ａ］的每次出现独立地为－Ｈ、－苄基或－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；且ｎ为１－６的整数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：普拉卡什耶格塔普，乔鲍绍博，
申请(专利权)人：伊诺泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]