用于治疗糖尿病的杂芳基氨基甲酰基苯衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物及其盐是葡萄糖激酶（ＧＬＫ）的激活剂，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和ＨＥＴ－１如在说明书中描述，并因此用于例如２型糖尿病的治疗。也描述了制备式（Ⅰ）化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗糖尿病的杂芳基M甲酰基苯衍生物本专利技术涉及一组苯甲酰基氨基杂环基化合物，所述化合物用于治疗或预防通过葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或病症，导致使胰 岛素分泌的葡萄糖阈值下降。此外，所述化合物预期通过增加肝脏的 葡萄糖摄取而降低血液葡萄糖水平。这样的化合物可在2型糖尿病和 肥胖的治疗中具有功效。本专利技术也涉及包含所述化合物的药用组合物 和使用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。在胰腺的P-细胞和肝实质细胞中，主要的质膜葡萄糖转运因子是 GLUT2。在生理性葡萄糖浓度下，GLUT2通过膜以此速率转运葡萄 糖对于在这些细胞中葡萄糖的总摄取率不是限速因素。葡萄糖摄取率 受由葡萄糖激酶(GLK)催化的葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸(G-6-P) 的限制。 GLK对于葡萄糖具有高的(6-10mM) Km值且并不受生理 浓度的G-6-P抑制。在一些组织和细胞类型，最显著的是胰腺卩-细^>和肝脏细胞(肝细胞)中GLK表达受限。在这些细胞中，GLK 活性是葡萄糖利用的限速因素，并且因此调节葡萄糖诱导的胰岛素分 泌和肝糖元合成的程度。这些过程在维持全身葡萄糖动态平衡是重要 的，并且上述两个过程在糖尿病中均功能紊乱。在糖尿病的一个亚型，青年起病的成人2型糖尿病(MODY-2)中， 糖尿病由GLK丧失功能突变引起。 MODY-2患者中的高血糖症 是在胰腺和肝脏中的葡萄糖利用都缺乏的结果。在MODY-2患者 的胰腺中葡萄糖利用的缺乏使得葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值提高。 相反，罕见激活的GLK突变降低此阈值，导致家族性高胰岛素血症。除在MODY-2糖尿病患者中观察到GLK活性降低之外，2型 糖尿病患者中的肝葡萄糖激酶活性也减少。重要的是，GLK的全 面的或肝选择性过表达预防或逆转糖尿病显型在该疾病的饮食型和遗传型两者中的发展。另外，采用果糖对2型糖尿病的急性治 疗，通过刺激肝的葡萄糖利用改善葡萄糖耐受。相信该作用是通 过由如下描述的机制的果糖导致的肝细胞胞质中的GLK活性增加所 介导的。通过与GLK调节蛋白(GLKRP)的关联抑制肝GLK活性。通过将 果糖-6-磷酸(F6P)结合至GLKRP使GLK/GLKRP复合物稳定，而通过 以果糖-l-磷酸(FlP)置换该糖-磷酸盐使其不稳定。F1P是由果糖激酶 介导的餐饮果糖磷酸化产生的。因此，以营养学上所决定的方式调节 GLK/GLKRP复合物完整性和肝GLK活性，因为F6P是主要的于吸 收后的状态，而F1P主要是餐后状态。与肝细胞相反，胰腺(3-细胞在 缺乏GLKRP时表达GLK。因此，P-细胞GLK活性由其底物，葡萄 糖的可用性而进行广泛地调节。小分子可或者直接或者通过 GLK/GLKRP复合物失稳定激活GLK。前一类化合物预期刺激肝脏和 胰腺两者中的葡萄糖利用，而后者预期选择性地作用于肝脏。然而， 不论何种性质的化合物均期望对治疗2型糖尿病有利，因为该疾病均 是以在上迷两个组织中的葡萄糖利用缺乏为特征的。GLK、 GLKRP和KATP通道是在下丘脑的神经元中表达的，下丘 脑是大脑中调节能量平衡和控制食物摄取的重要区域。已经显 示，这些神经元表达出增进食欲的和厌食的神经肽并且假 设为下丘脑中的感应葡萄糖的神经元，它们受周围葡萄糖浓度变化而 或者抑制或者兴奋。这些神经元感应葡萄糖水平变化的 能力在多种遗传性和实验诱导的肥胖模型中是缺乏的。在痩的 大鼠中，脑室内(icv)输注葡萄糖类似物， 一种葡萄糖激酶的竟争性抑 制剂，刺激食物摄取。相反，icv输注葡萄糖抑制摄食。因 此，GLK的小分子激活剂通过对GLK的中枢作用可增加食物摄取并 增加体重。因此，除糖尿病之外，GLK激活剂还在治疗包括肥胖在内 的饮食障碍上可具有治疗作用。该下丘脑作用将与作用于肝脏和/或胰 腺以使葡萄糖动态平衡正常化的相同化合物产生增加或协同作用，用于治疗2型糖尿病。因此，可将GLK/GLKRP系统描述为潜在的"月巴 糖病(Diabesity)，，耙标(对糖尿病和肥胖两者均有益)。GLK还在特殊的肠道内分泌细胞中表达，在那里所述细胞:f皮认为 分别控制从肠K-细胞和L-细胞葡萄糖感应性分泌肠促胰岛素肽GIP (葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1 (胰高血糖素样肽-l) (32， 33, 34)。因此，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和生存 以及对作为刺激GIP和GLP-1从这些肠道内分泌细胞分泌的结果的体 重可具有额外的有益作用。在WO 00/58293和WO 01/44216 (Roche)中，描述了作为葡萄糖 激酶激活剂的一系列千基氨基甲酰基化合物。这样的化合物激活GLK 的机制，通过在GLK活性与产生NADH(经视觉检测的，参见下文中行评估。本专利技术化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK 的相互作用而激活GLK。在WO 03/095438 (取代的苯基乙酰胺，Roche)、 WO 03/055482 (甲 酰胺和;黄酰胺衍生物，Novo Nordisk)、 WO 2004/002481 (芳基羰基衍生 物，Novo Nordisk)和在WO 03/080585 (氨基-取代的苯甲酰基氨基杂环, Banyu)中描述了其它的GLK激活剂。我们的国际专利申请号WO 03/000267描迷一组为葡萄糖激酶 (GLK)激活剂的苯甲酰基氨基吡咬基羧酸。我们的国际专利申请号WO 03/015774描述式(A)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中R3是取代的杂环而不是羧酸取代的吡啶基。国际专利申请号WO 2004/076420 (Banyu)描述通常为在WO 03/015774中描述的化合物的亚组的化合物，其中例如W是(取代的)烷基醚和R 是(取代的)苯氧基。我们惊奇地发现， 一小组化合物， 一般为在WO 03/015774中描 述的化合物的经选择的亚组化合物，通常对于GLK酶具有较高的效 价强度，并且具有更有利的物理特性，包括，例如，较高的水溶性、 较高的渗透性和/或较低的血浆蛋白结合。从而，具有这些特性的平衡 的此类化合物将预期表现出较高的血浆游离药物水平，并且经口服由 例如，如口服葡萄糖耐量试验(OGTTs)有效性确定的剂量后在体内表 现出较高的效能。因此，该组化合物将预期以更低的剂量提供更高的 口服效应并因此特别适合用于治疗或预防通过GLK介导的疾病或病 症。再者，本专利技术化合物可具有有利的代谢特性和/或很好的毒性特征。 与本领域已知的其它GLK激活剂以及如在WO 03/015774中描述的那 些化合物比较，本专利技术化合物还可具有较高的效价和/或有利的物理特 性(如上所描述的)和/或有利的毒理特性和/或有利的代谢特性。这样，依据本专利技术第一部分，提供式(I)化合物或其盐R1—O(R3)n(i)其中Ri选自环戊基、丁誦2誦基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、 丁-l-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-l-基、2-羟基丁-l-基和2-甲氧基丁-l-基；HET-1是5-或6-元、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］选自环戊基、丁－２－基、１，１，１－三氟丙－２－基、１，３－二氟丙－２－基、丁－１－炔－３－基、２－羟基丁－３－基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、２－羟基丙－１－基、２－甲氧基丙－１－基、２－羟基丁－１－基和２－甲氧基丁－１－基；ＨＥＴ－１是５－或６－元、Ｃ－连结的杂芳基环，所述环在２－位上含氮原子并任选含１个或２个另外的独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的环杂原子；该环在任何氮原子（只要其不因此被季铵化）上被选自Ｒ↑［７］的取代基任选取代和／或在１个或２个可利用的碳原子上被独立选自Ｒ↑［６］的取代基任选取代；Ｒ↑［２］选自－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］和－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［３］是卤代；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们连接的氮原子一起形成４－７元饱和的或部分不饱和的杂环基环，所述环任选含１个或２个独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的另外的杂原子（除连接的Ｎ原子之外），其中－ＣＨ↓［２］－基团可任选被－Ｃ（Ｏ）－置换且其中环中的硫原子可任选被氧化为Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］基团；所述环在可利用的碳原子上被１个或２个独立选自Ｒ↑［８］的取代基任选取代和／或在可利用的氮原子上被选自Ｒ↑［９］的取代基任选取代；或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们连接的氮原子一起形成６－１０元双环饱和的或部分不饱和的杂环基环，所述环任选含１个另外的氮原子（除连接的Ｎ原子之外），其中－ＣＨ↓［２］－基团可任选被－Ｃ（Ｏ）－置换；所述环在可利用的碳上被１个选自羟基、甲基和卤代的取代基或在可用到的氮原子上被甲基任选取代；Ｒ↑［６］独立选自（１－４Ｃ）烷基、卤代、羟基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷基Ｓ（Ｏ）ｐ（１－４Ｃ）烷基、氨基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷基氨基（１－４Ｃ）烷基和二（１－４Ｃ）烷基氨基（１－４Ｃ）烷基；Ｒ↑［７］独立选自（１－４Ｃ）烷基、羟基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷基Ｓ（Ｏ）ｐ（１－４Ｃ）烷基、氨基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷基氨基（１－４Ｃ）烷基和二（１－４Ｃ）烷基氨基（１－４Ｃ）烷基；Ｒ↑［８］选自羟基、（１－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷基、氨基羰基、（１－４Ｃ）烷基氨基羰基、二（１－４Ｃ）烷基氨基羰基、（１－４Ｃ）烷基氨基、二（１－４Ｃ）烷基氨基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、羟基（１－４Ｃ）烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D麦克柯雷彻，KG皮克，MJ沃林，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]