本发明专利技术涉及显示出ＰＰＡＲδ、α和γ激动剂活性的式１的双环芳基－磺酸［１，３，４］噻二唑－２－基－酰胺及其生理学上可接受的盐和生理学功能衍生物，其中各基团如所定义的那样，并且涉及其生理学上可接受的盐和它们的制备方法。这些化合物适于治疗和／或预防脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱以及其中涉及抗胰岛素性的紊乱、中枢和外周神经系统的脱髓鞘性疾病和其它神经变性紊乱。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3,4]-噻二唑-2-基-酰胺、它们的制备方法以及它们作为药物的用途的制作方法
本专利技术涉及适于调节PPAR活性、特别是PPARδ和PPARα活性的式I化合物。基于调节特性，式I化合物适宜用于治疗、控制和预防下文所述的适应症以及一系列其它与之相关的医药应用(参见例如Berger，J.，等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，Recent Prog Horm Res.，2001，56，239-63；Fruchart，J.C.等人，2001，Pharmacological Research，44(5)，345-52；Kersten，S.等人，Nature，2000，405，421-424；Torra，I.P.等人，Curr OpinLipidol，2001，12，245-254)。 此类化合物特别适用于治疗和/或预防 1.-脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱 -其中涉及抗胰岛素性的紊乱 2.-糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括与之有关的后遗症的预防。 其中的具体方面是 -高血糖， -抗胰岛素性增加， -葡萄糖耐量增加， -胰腺β细胞的保护 -大-和微血管紊乱的预防 3.血脂异常症及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病等，尤其是下述一个或多个因素所表征的疾病(但不限于此) -高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度 -低HDL胆固醇浓度 -低ApoA脂蛋白浓度 -高LDL胆固醇浓度 -低密度LDL胆固醇颗粒 -高ApoB脂蛋白浓度 4.可以与代谢综合征有关的多种其它病症，如 -肥胖症(超重)，包括向心性肥胖 -血栓形成、凝固性过高和血栓形成前状态(动脉和静脉) -高血压 -心力衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病后的心力衰竭 5.其中涉及例如炎性反应的疾病或病症 -动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风 -血管再狭窄或再闭塞 -慢性炎性肠病，例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎 -哮喘 -红斑狼疮(LE)或炎性风湿病如类风湿性关节炎 -其它炎性状态 6.细胞周期或细胞分化过程的紊乱 -脂肪细胞肿瘤 -脂肪瘤样癌，例如脂肉瘤 -实体瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等 -急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤 -血管生成 7.中枢和外周神经细胞的脱髓鞘性疾病和其它神经变性紊乱，包括 -阿尔茨海默病 -多发性硬化症 -帕金森病 -肾上腺脑白质营养不良(ALD) -肾上腺脊髓神经病 -AIDS-空泡性脊髓病 -HTLV-相关性脊髓病 -莱伯(Leber)遗传性视神经萎缩 -进行性多灶性白质脑病(PML) -亚急性硬化性全脑炎 -吉-巴综合征 -热带痉挛性轻截瘫 -急性播散性脑脊髓炎(ADEM) -急性病毒性脑炎 -急性横贯性脊髓炎 -脊髓受损和脑外伤 -沙-马-图病 8.皮肤疾病和/或与创伤愈合过程的紊乱 -红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病 -寻常痤疮 -由PPAR调节的其它皮肤疾病和皮肤病学病症 -湿疹和神经性皮炎 -皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎 -角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病 -瘢痕瘤和瘢痕瘤预防 -疣，包括湿疣或尖锐湿疣 -人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病疣、病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑病 -丘疹皮肤病，例如扁平苔癣 -皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤 -局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣 -冻疮 -创伤愈合 9.其它紊乱 -高血压 -胰腺炎 -X综合征 -多囊性卵巢综合征(PCOS) -哮喘 -骨关节炎 -红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如类风湿性关节炎 -脉管炎 -消瘦(恶病质) -痛风 -缺血/再灌注综合征 -急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。 制剂 为了达到所需生物学作用而需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.001mg至1.0mg/kg，可以合适地以10ng至100ng/千克/分钟输注施用。适于这些目的的输液可以含有例如0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。单个剂量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿剂可以含有例如1mg至100mg，可以口服施用的单剂量制剂、例如胶囊剂或片剂可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。对于上述病症的治疗，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，不过它们优选是含可接受载体的药物组合物形式。当然载体必须是可接受的，这意味着它与组合物的其它成分是相容的，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05至95重量％的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本专利技术的药物组合物可以用已知的制药方法之一制备，所述方法主要包括将活性成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。 本专利技术的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠道外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，但是在每种情况下最适宜的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本专利技术的范围。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。 适于口服施用的药物制剂可以是独立的单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂(suckable tablet)或片剂，其中每个单位形式含有确定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适宜的药学方法制备，所述方法包括使活性成分与载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。一般而言，组合物可以通过以下方法制备将活性成分与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，如果必要，之后使产品成形。因此，例如，片剂可以通过将化合物、酌情与一种或多种另外的成分一起的粉末或颗粒进行压制或模制来制备。压制片可以通过在适宜的机器中将酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。模制片可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊１其中Ｒ１是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｏ－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基、（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１５］）杂芳基，其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和环烷基可以是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＣＯＮ（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ）（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ）、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５独立地是Ｈ、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）亚烷基－Ｏ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）亚烷基－Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＣＯＮ（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ）（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ）、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被Ｆ单、二或三取代；Ａ是（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基或（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］）杂芳基；ｎ是１、２、３；ｍ、ｚ是０、１、２；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８独立地是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＣＮ、ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＣＯＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＣＯＮ（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ）、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、Ｎ（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ）（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ）、Ｎ（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ）－ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、Ｎ（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ）－ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｏ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｈ、（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｏ－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基、ＳＣＦ↓［３］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］，其中烷基、芳基和亚烷基是未取代的或者被Ｆ单、二或三取代；为所有的立体异构形式、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：K舍纳芬格，S凯尔，M乌尔曼，H马特，M格莱恩，W文德勒，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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