刺激神经形成和抑制神经元变性的方法和组合物技术

本发明专利技术提供用于刺激神经形成的方法和包含用于刺激神经形成的化合物的组合物。该方法和包含该化合物的组合物也可以用于抑制神经元变性。因此，本发明专利技术可以用于治疗特征在于神经元丧失和神经形成减少的疾病和病症，包括阿尔茨海默病、中风、外伤性脑损伤和抑郁症。本发明专利技术也可以用于研究产品，包括单个药剂或药剂的混合物，以促进、增加、区分或维持干细胞或祖细胞的神经元。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及神经病学领域。更具体地，本专利技术提供了刺激 神经形成和抑制神经元变性的方法和组合物
技术介绍
阿尔茨海默病是一种逐渐破坏神经元的脑部疾病。在美国超过4 百50万的人患有阿尔茨海默病，它们最常在老年人中发生。65岁以 上患阿尔茨海默病的危险每5年增加1倍，在85岁达到50%。患阿 尔茨海默病的患者丧失了学习、记忆、说理、作判断、沟通和进行 日常活动的能力。照顾阿尔茨海默病患者的直接和间接花销每年至 少增加1000亿美元。中风和外伤性脑损伤也会导致神经元丧失并导致认知衰退。 刺激神经产生也可以用于治疗抑郁症。抑郁症是根据情绪的最 终变化而进行分类的，它也可能与精神病有关。由MRI成像研究第 一次发现的抑郁症、应激和神经产生出现之间的关系表明了 ，在大 多数抑郁症中右和左海马体积减小(Sheline等人，1996; Bremner等 人，2000; Mervaala等人，2000)。进一步的研究表明，在抑郁症患 者的脑中观察到的体积减小是由于对海马具有特异性的糖皮质激素-诱导的神经元丧失(Lee等人，2002 review; Lucassen等人，2001; Sapolsky 2000)。其他研究进一步证明了神经形成和抑郁症之间的密切关系。数 据表明，长期的应激会导致体积改变和神经形成减少(Czeh等人， 2001; Pham等人，2003)。另一方面，导致神经形成减少的药剂也可 以在抑郁症中作为致病因子，特别是糖皮质激素和排泄5-羟色胺 (Brezun和Daszuta， 1999)。最后，使用X-射线来除去小鼠中氟西汀-抑郁行为活动(Santerelli等人，2003)。使用神经形成剂来治疗阿尔茨海默病或抑郁症的 一 个挑战是， 新生的神经元必须存活足够长的时间以产生功能性神经元。需要一 种神经性药剂，其可以促进神经元前体的增殖和促进神经元的分化 和存活。专利技术简述本专利技术提供用于刺激神经形成的方法和包含用于刺激神经形成 的化合物的组合物。本专利技术的方法和组合物对于治疗神经变性疾病阿尔茨海默病和 神经精神病例如抑郁症是特别有用的。该方法和组合物也适于制造 作为单 一 组合物或作为組合物的混合物的研究产品。本专利技术的方法明发现特别可以用于治疗特征在于神经元丧失的疾病和病症，包括 但不限于，阿尔茨海默病、中风、外伤性脑损伤和抑郁症。本文所 公开的是化合物，制备该化合物的方法，包含该化合物的组合物和 使用该化合物的方法。在一个方面，本专利技术提供组合物，其包含用于刺激神经形成和/ 或抑制神经元变性的化合物。在一个特定的实施方案中，组合物可 以包含具有下列结构的化合物tl mZ 、一Rs式I其中在各个位置上的Ri独立地选自F、 Cl、 Br、 R7或-0-R7，其中 R7是任选取代的1-6个碳的烷基或6-14个碳的芳基或芳烷基；R2选自O或S;R3是(CH2)m,其中m是l， 2或3;R4选自N和(CHn)，其中n等于1或2,条件是当R4是氮时， R3中的m应当不等于1;R5是取代的杂环芳基；和 R6是H。在另一个实施方案中，组合物可以包含具有下列结构的化合物:式<formula>formula see original document page 15</formula>其中在各个位置上的R!独立地选自F、 Cl、 Br、 R7或-0-R7，其中 R7是任选取代的1-6个碳的烷基或6-14个碳的芳基或芳烷基； R2选自O或S;和R3选自烷基、环烷基、l-10个碳的芳烷基、取代的芳基或取代 的杂芳基。在一个可替代的实施方案中，组合物可以包含具有下列结构的 化合物<formula>formula see original document page 15</formula>在各个位置上的R!独立地选自F、 Cl、 Br、 R7或-OR7，其中R7 是任选取代的1-6个碳的烷基或6-14个碳的芳基或芳烷基； R2选自O或S;和R3选自取代的烷基、环烷基、芳基、l-12个碳的芳烷基、杂芳 基或杂芳-烷基。在另一个实施方案中，组合物可以包含具有下列结构的化合物<formula>formula see original document page 16</formula>式IV其中在各个位置上的R!独立地选自F、 Cl、 Br、 R7或-0-R7，其中 R7是任选取代的l-6个碳的烷基或6-14个碳的芳基或芳烷基； R2选自O或S;Ro选自1-6个碳的烷基或1-6个碳的醚；和R4选自6-14个碳的芳基、芳烷基、取代的芳基、取代的杂芳基 或取代的杂芳-烷基。在另一个方面，本专利技术涉及方法和包含在治疗与神经元丧失有 关的任何疾病的治疗中有用的化合物的组合物。更具体地，本专利技术 进一步提供了在哺乳动物中刺激神经形成和/或抑制神经元变性的方 法。在一个具体的实施方案中，本专利技术可以包含给哺乳动物施用包 含所述化合物的组合物。包含所述化合物的组合物可以以在哺乳动 物中有效刺激神经形成和/或抑制神经元变性的量施用。在一个进一步的实施方案中， 一种治疗患有神经变性疾病或病症的哺乳动物的方法可以包括将有效量的包含所述化合物的组合物施用于哺乳动物。在一个进一步的实施方案中， 一种治疗患有神经精神疾病或病症的哺乳动物的方法可以包括将有效量的包含所述化合物的组合物施用于哺乳动物。在另 一个方面，本专利技术也包括包含所述化合物的药物组合物。 也公开了有效量的包含该化合物的药物组合物的施用途径和剂量。 本专利技术的化合物可以与其他药剂以不同的方案联合施用以有效地治 疗疾病。本专利技术还包括包含本专利技术的化合物和组合物的试剂盒，如本领 域所知，它可以作为 一 种手段来根据当前临床实践的需要提供标准 试剂和药物。本专利技术的试剂盒包括试验和筛选试剂盒和方法，以便 能使医生测定体液中活性成分的水平。本专利技术的试剂盒也包括研究 级的试剂及研究者可以使用和购买的试剂盒。专利技术详述应当理解的是，本专利技术并不限于本文所述的特定方法、试验等 等，因为它们都是可以改变的。也应当理解的是，本文所使用的术 语仅仅是出于描述具体实施方案的目的，并不意欲限制本专利技术的范围。除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术 所属领域的普通技术人员一般所理解的相同含义。尽管可以在实施物，但也描述了优选的方法和组合物。 I.定义本文使用的术语"化合物，，是指本文所述的结构和式的所有重 复形式，也包括其生理学可接受的盐。本专利技术的化合物的生理学可 接受的盐的例子包括适当石威产生的盐，例如石咸金属例如钠和石成土金属例如镁、铵和NX/(其中X是d-C4烷基)。氨基的生理学可接受的盐可以包括但不限于有机羧酸例如醋酸、苯曱酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸； 有机石黄酸例如曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对曱苯石黄酸；和无4几酸例 如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的盐。羧基化合物的生理学可接受的盐包括但不限于，该化合物的阴离子与适当的阳离子例如Na+和 NX/(其中X独立地选自H或C广C4烷基)的组合。对于治疗应用，本专利技术的化合物的盐将是生理学可接受的，即， 这些盐是由生理学可接受的酸或碱产生的，但本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含下式的化合物及药学可接受的载体：　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ↓［７］和－ＯＲ↓［７］，其中Ｒ↓［７］是取代的１－６个碳的烷基或６－１４个碳的芳基或芳烷基；　　　　Ｒ↓［２］选自Ｏ或Ｓ；　　　　Ｒ↓［３］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］，其中ｍ是１、２或３；　　　　Ｒ↓［４］选自Ｎ和（ＣＨ↓［ｎ］），其中ｎ等于１或２，条件是当Ｒ↓［４］是氮时，Ｒ↓［３］中的ｍ应当不等于１；　　　　Ｒ↓［５］是取代的杂环芳基；和　　　　Ｒ↓［６］是Ｈ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J凯莱赫安迪生，
申请(专利权)人：诺伊罗纳森特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]