用于治疗与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物组合物制造技术

提供一种用于治疗哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物组合物、在哺乳动物中加速再髓鞘形成或抑制神经元脱髓鞘的方法、和在哺乳动物中治疗与神经元脱髓鞘有关的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】用于治疗与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物组合物和使用 该药物组合物的方法 相关申请 本申请要求2014年11月5日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请 No. 10-2014-0153180的权益，其完整内容通过提述并入本文。 专利
本专利技术涉及用于治疗与脱髓鞘有关的疾病的药物组合物、在哺乳动物（包括人） 中通过使用该药物组合物来加速神经元细胞的再髓鞘形成的方法、和在哺乳动物中治疗与 神经元细胞的脱髓鞘有关的疾病的方法。 专利技术背景 脱髓鞘疾病（demyelinating disease)是神经系统的疾病，其中神经元的髓鞘受 损。该损伤损害受影响神经元中的信号转导。继而，根据受影响的是哪些神经，转导的降低 导致感觉、运动、认知或其他功能中的缺陷。脱髓鞘疾病可以包括影响中枢神经系统和周 围神经系统的疾病。周围神经系统的脱髓鞘疾病包括格-巴二氏综合征（Guillain-Barre Syndrome)和夏-马-图三氏（Charcot Marie Tooth，CMT)病。中枢神经系统的脱髓鞘疾 病包括多发性硬化。迄今，抗坏血酸（维生素 C，AA)是周围神经病的已知有效治疗物。然 而，需要治疗这些病症的备选方法。 专利技术概述 提供用于治疗哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物组合物，所述组合物 包含下面式1的化合物或式1的化合物的药学可接受盐或溶剂合物： (式 1) 其中在式1中，R1和R2各自独立地为H或-(C = 0) (C1-C6烷基），或R1和R2合 起来是（又称作合起来组成）=N-苯基，其中苯基的H用羧基基团和羟基基团取代；和R 3 是氨基苯基，其中氨基基团的每个H任选用-(C = 0) (C1-C6烷基）取代；或者R3是-NR6R7, 其中-R 6和R 7各自独立地为H、-(C = 0) (C1-C6烷基）、或具有3至8元环原子的杂芳基。 还提供一种在哺乳动物中加速神经元的再髓鞘形成（remyelination)或抑制神 经元的脱髓鞘的方法，其通过对哺乳动物施用式1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合 物进行。 还提供一种通过对哺乳动物施用式1的化合物来治疗哺乳动物中与神经元脱髓 鞘有关的疾病的方法。所述疾病可以由周围髓磷脂蛋白22(PMP22)的过表达导致。 在一个方面，式1的化合物可以是氨苯砜（dapsone) (DDS)、N-乙酰基氨苯砜 (MADDS)、柳氮横P比啶（sulfasalazine) (SSZ)或横胺醋酰（sulfacetamide) (SCM)。 哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病可以选自多发性硬化、格-巴二氏综合 征、夏-马-图三氏（CMT)病、或其组合。CMT可以是CMTlA亚型、CMTlE亚型或CMT3亚型。 优选地，所述哺乳动物是人。 这些和/或其他方面从对例示性实施方案连同所附附图的下列描述将变得明显 和更容易领会的。 附图简述 图IA和IB例示在存在DDS的情况下通过Western印迹测量的SH-SY5Y细胞的 a -PMP22基因表达； 图2例示在存在DDS的情况下通过RT-PCR测量的mRNA水平上的SH-SY5Y细胞的 a -PMP22基因表达； 图3Α和3Β例示在存在DDS、SSZ或MADDS的情况下通过Western印迹测量的 SH-SY5Y细胞的a -PMP22基因表达； 图4Α和4Β例示在存在SCM的情况下通过Western印迹测量的SH-SY5Y细胞的 a -PMP22基因表达； 图5Α和5Β例示在存在AA、DDS或MADDS的情况下通过Western印迹测量的 SH-SY5Y细胞的a -PMP22基因表达； 图6是用共焦激光显微镜拍取的斑马鱼（Mbp: gal4 ;UAS: nf sB (NTR，毒素）； UAS:gfp)的图像； 图 7 显示用甲硝哒唑（metronidazole) (MTZ)、DDS、MADDS、SSZ 或 SCM 处理的斑马 鱼的中枢神经系统和周围神经系统的共焦激光显微镜图像，其中白色虚线显示荧光由于脱 髓鞘而消失的区域；"C0NT"代表对照。 图8A和8B例示了对于图7中显示的相同CNS (图8A)和PNS (图8B)区域的荧光 强度结果。 图9例示了用柳氮磺吡啶处理和安慰剂处理的Tr-J小鼠（CMT小鼠模型）的 Rotarod测试结果； 图10A-C显示用柳氮磺吡啶处理的Tr-J小鼠的坐骨神经的㈧显微镜图像、（B) g比率定义、和（C)计算的g比率。 图IlA和IlB例示在用SSZ处理的Tr-J小鼠的比目鱼肌腱（Soleus tendon)中 颤搐（twitch)和强直收缩收缩（tetanus contraction)实验的结果。 专利技术详述 现将对例示性的实施方案进行详细提述，其例子例示在附图中，其中相似的参照 编号从头到尾指相似的要素。在此方面，目前的例示性实施方案可能具有不同形式且不应 理解为受限于本文中陈述的说明。因此，下文仅通过参照附图描述了例示性实施方案以解 释各方面。如本文中使用的，术语"和/或"包括一个/种或多个/种所列关联项的任意和 所有组合。表述如"至少一个/种"在置于一组要素之前时修饰整组要素而不修饰该组的 单个要素。 依照例示性实施方案的一个方面，用于治疗哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾 病的药物组合物包括式1代表的化合物；或该药物组合物的药学可接受的盐或溶剂合物。 在式1中，R1和R 2各自独立地为H或-(C = 0) (C1-C6烷基），或R 1和R 2合起来 组成=N-苯基，其中苯基的H用羧基基团和羟基基团取代；和R3是氨基苯基，其中氨基基 团的H任选用-(C = 0) (C1-C6烷基）取代，或者R3是-NR 6R7,其中-R6和R 7各自独立地为 H、-(C = 0) (C1-C6烷基）、或具有3至8元环原子的杂芳基。 在式1的一个实施方案中，R1和R 2各自独立地为H或-(C = 0) (C1-C6烷基）；和 R3是氨基苯基，其中氨基基团的H任选用-(C = 0) (C1-C6烷基）取代。C1-C6烷基可以是 线性的，例如线性C1-C3烷基基团。在另一个实施方案中，R1和R 2各自独立地为H，且R3为 4-氨基苯基以提供氨苯砜（dapsone) (DDS)。在另一个实施方案中，R1和R 2各自独立地为 H，且R3是4-乙酰氨基苯基，从而提供单N-乙酰基氨苯砜（mono N_acetyldapsone，MADDS)。 在式1的又一个实施方案中，R1和R2各自独立地为H，或R 1和R2合起来组成=N-苯 基，其中苯基的氢被羧基基团取代且苯基的氢被羟基基团取代；且R 3是氨基苯基或-NR 6R7, 其中-R6和R 7各自独立地为H、-(C = 0) (C1-C6烷基）、或具有3至8元环原子的杂芳基。 具有3至8元环原子的杂芳基可以是吡啶基。在所述化合物中，-(C = 0) (C1-C6烷基）可 以是-(C = 0)(线性C1-C3烷基）。R1和R2可以合起来组成=N-苯基，其中苯基的氢被羧 基基团取代且苯基的氢被羟基基团取代；且R 3可以是-NR 6R7,其中R6是H，而R7是含氮六元 环（例如吡啶）。例如，R1和R2可以合起来组成且R3可以是吡啶基-NH-， 其中R6可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物组合物，所述组合物包含式1的化合物、或式1的化合物的药学可接受的盐或溶剂合物：其中在式1中，R1和R2各自独立地为H或‑(C＝O)(C1‑C6烷基)，或R1和R2合起来组成＝N‑苯基，其中苯基的氢用羧基基团和羟基基团取代；和R3是氨基苯基，其中氨基基团的每个H独立地任选用‑(C＝O)(C1‑C6烷基)取代，或者是‑NR6R7，其中‑R6和R7各自独立地为H、‑(C＝O)(C1‑C6烷基)、或具有3至8元环原子的杂芳基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：李闰一，张基永，朴相哲，赵盛泉，
申请(专利权)人：三星电子株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR