用于治疗脱髓鞘性周围神经病的氨基醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗脱髓鞘性周围神经病的氨基醇衍生物，涉及免疫抑制剂化合物及其在治疗中的用途。具体而言，本发明专利技术涉及用于治疗脱髓鞘周围神经病的式V或式VI化合物或其可药用盐、溶剂化物或其水合物，其中的变量如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请为2009年8月17日提交的申请号为PCT/EP2009/060608、专利技术名称为"用 于治疗脱髓鞘性周围神经病的氨基醇衍生物"的国际申请的分案申请，该申请于2011年2 月11日进入中国国家阶段，申请号为200980131100. 5。
本专利技术涉及免疫抑制剂化合物及其在治疗中的用途。
技术介绍
炎性或免疫介导的神经病是包括类似下列周围神经病的多种疾病：格林巴利综 合征（GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy) (CIDP)、传导阻滞多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy with conduction block) (MMN)和副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病 (paraproteinaemic demyelinating peripheral neuropathy) (PDN) 〇 炎性神经病的致病 原因仍然在研宄中。 多种脱髓鞘性周围神经病在下面讨论。 因此，周围神经病包括格林巴利综合征，它是一种急性、自身免疫性多神经病，影 响周围神经系统，通常由急性感染性疾病所引发。现有多种类型的GBS，最常见的形式为急 性炎性脱髓鞘多神经病（AIDP)。GBS经常较为严重，通常表现为上行性麻痹，特征在于腿部 无力，然后传播到上肢和脸部，最后深腱反射完全丧失。抑制性T细胞响应降低，表明细胞 介导的免疫反应涉及周围神经。 多灶性运动神经病为进行性肌肉疾病，其特征在于手部肌肉无力，在所涉及的肌 肉中身体一侧与另一侧的无力程度不同。症状也包括肌肉消瘦、痉挛和不自主收缩或腿部 肌肉抽搐。多灶性运动神经病被认为是免疫介导的疾病。 副蛋白血症（Paraproteinaemic)脱髓鞘神经病是脱髓鞘神经病晚期发作的主要 原因，与CIDP非常相似，但是更为缓慢。它主要影响60岁以上的人群。患者遭受多种症状 折磨，它可能成为长期性疾病。 慢性炎性脱髓鞘多神经病（CIDP)的特征在于腿部和手臂的进行性无力和感觉功 能受损。这些症状是由于周围神经的髓磷脂鞘受损而导致的。它通常存在包括下列症状在 内的症状：刺痛或麻木（从脚趾和手指开始）、手臂和腿部无力、深腱反射丧失、疲劳和感觉 异常。CIDP的发病率约为每100,000人中有2 - 4人。致病原因尚未明确，但是可能涉及 T和B细胞介导的机制。 该神经病的进程个体差异非常大。有些人有一次CIDP发作，最后自发恢复，而其 他人可能多次发作，在复发之间存在部分恢复。CIDP在相当多的患者中导致严重的劳动能 力丧失。现有治疗的目标在于调节免疫响应从而获得缓解并维持正常功能状态。 WO 03/029184(对应于 US 和 EP 公开为 EP 1431275 和 US 2004/0242654)和 TO 03/029205(对应于 US 和 EP 公开为 EP 1431284 和 US 2004/0254222)描述 了用作 免疫抑制剂的化合物。前述公开以其全部内容引入本文作为所有目的的参考，特别是US 2004/0254222 的下列部分：段落至和、至、 至以及表1至10 ;还包括US 2004/0242654的下列部分：段落至、至、至以及表 1 至 21。特别需要提及的是 US 2004/0254222 的实施例46以及该实施例直接和间接参考的段落。 WO 2004/026817(对应于 US 和 EP 公开为 EP 1548003 和 US 2006/0135622)也描 述了用作免疫抑制剂的化合物。US 2006/0135622以其全部内容引入本文作为所有目的的 参考，段落至以及表1至15,特别是实施例194以及该实施例直接和间接参 考的段落。
技术实现思路
-方面，本专利技术提供了下面所述的用于治疗周围神经病例如CIDP的化合物。另一 方面，本专利技术涉及治疗周围神经病例如CIDP患者的方法，该方法包括给予患者有效量的下 述的化合物。另一方面，本专利技术涉及下述化合物在生产用于治疗周围神经病例如CIDP的药 物中的用途。 本申请所涉及的化合物包括公开于WO 03/029184、WO 03/029205及其相对应的 公开中的化合物，例如式V的氨基醇化合物： 乙 其中 X 为 0、S、SO 或 SO2; R1为卤素、三卤代甲基、0H、C i_7烷基、C i_4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲 基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH 2-〇H、CH2-CH2-〇H、Cp4烷硫 基、Q_ 4烷基亚磺酰基、C η烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基C η烷基 或苯基-Cp4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代：卤素 、CF 3、Cp4烷基或Cp4烷氧基； 馬为H、卤素、三卤代甲基、C H烷氧基、C i_7烷基、苯乙基或苄基氧基； 馬为H、卤素 、CF 3、0H、Cw烷基、C η烷氧基、苄基氧基、苯基或C η烷氧基甲基； 每个&和R 5独立为H或为式（a)基团： 其中每个馬和R 9独立为H或任选被卤素取代的C η烷基；并且 η为1 - 4的整数； 及其N-氧化物衍生物或其前药， 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。 本申请所涉及的化合物还包括公开于WO 2004/026817及其相对应的公开中的化 其屮 合物，例如式VI的氨基醇化合物： Rla为卤素 、二卤代甲基、C n烷基、C n烷氧基、C n烧硫基、C n烷基亚横醜基 (sulifinyl)、Cp4烷基-磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基； 1^为H、卤素 、二卤代甲基、C n烷基、C n烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基； R3a为H、卤素 、CF 3、Ch烷基、C i_4烷氧基、C i_4烷硫基或苄基氧基； R4a为H、C η烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或低级脂肪族C i_5酰基； R5a为H、单卤代甲基、C η烷基、C η烷氧基-甲基、C η烷基-硫代甲基、羟基乙基、 羟基丙基、苯基、芳烷基、C2_4链烯基或-炔基； R6^ H 或 C η烷基； R7a为H、C η烷基或如上文所定义的式（a)基团； XaS 0、S、SO 或 SO2; \为1 - 4的整数；并且 其中*代表（R)或（S)构型的手性中心，该式包括（R)和（S)构型分子的外消旋 和其它混合物； 及其N-氧化物衍生物或其前药， 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。 本专利技术还提供了用于治疗周围神经病例如CIDP的药物制剂，它包括本文公开的 化合物以及任选的可药用稀释剂或载体。在实施方案中，所述药物制剂含有一或多种其它 治疗药物。 本专利技术还提供了包含本文公开化合物和一种治疗药物的产品；作为组合制剂，可 以在周围神经病例如CIDP的治疗中同时、分别或按顺序使用。 另一方面，本专利技术提供了包含本文公开化合物和一种治疗药物的药物制剂，所述 治疗药物用于治疗周围神经病例如CIDP。 本专利技术化合物可以以不同形式存在，例如游离酸、游离碱、酯和其它前药、盐和互 变异构体，例如，本申请包括所述化合物的所有变体形式。 保护的范围包括仿制或欺诈性产物，它们含有或声称含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗脱髓鞘周围神经病的式V或式VI化合物，式V如下：其中X为O、S、SO或SO2；R1为卤素、三卤代甲基、OH、C1‑7烷基、C1‑4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2‑OH、CH2‑CH2‑OH、C1‑4烷硫基、C1‑4烷基亚磺酰基、C1‑4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基C1‑4烷基或苯基‑C1‑4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代：卤素、CF3、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基；R2为H、卤素、三卤代甲基、C1‑4烷氧基、C1‑7烷基、苯乙基或苄基氧基；R3为H、卤素、CF3、OH、C1‑7烷基、C1‑4烷氧基、苄基氧基、苯基或C1‑4烷氧基甲基；每个R4和R5独立为H或为式(a)基团：其中每个R8和R9独立为H或任选被卤素取代的C1‑4烷基；并且n为1－4的整数；及其N‑氧化物衍生物或其前药，或其可药用盐、溶剂化物或其水合物；式VI如下：其中：R1a为卤素、三卤代甲基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C1‑4烷基亚磺酰基、C1‑4烷基‑磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；R2a为H、卤素、三卤代甲基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；R3a为H、卤素、CF3、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基或苄基氧基；R4a为H、C1‑4烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或低级脂肪族C1‑5酰基；R5a为H、单卤代甲基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基‑甲基、C1‑4烷基‑硫代甲基、羟基乙基、羟基丙基、苯基、芳烷基、C2‑4链烯基或–炔基；R6a为H或C1‑4烷基；R7a为H、C1‑4烷基或如上文所定义的式(a)基团，Xa为O、S、SO或SO2；na为1－4的整数；并且*代表(R)或(S)构型的手性中心，该结构式包括(R)和(S)构型分子的外消旋和其它混合物；及其N‑氧化物衍生物或其前药，或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D·莱普派尔特，E·沃尔斯特罗姆，B·尼斯莱因希尔德斯海姆，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH