自身免疫性脱髓鞘疾病的诊断和治疗制造技术

本发明专利技术涉及通过CLM-I激动剂对自身免疫性脱髓鞘疾病(诸如多发性硬化病(MS))的诊断和治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及自身免疫性脱髓鞘疾病(autoimmune demyelinating disease)(诸如多发性硬化病(multiple sclerosis, MS))的诊断和治疗。
技术介绍
骨髓细胞是自身免疫性脱髓鞘疾病中的主要效应细胞(Barnett等，Multiple Sclerosis (多发性硬化病)12，121—132，2006 ；Benveniste, Journal of Molecular Medicine (分子医学杂志)75，165-173，1997)。CNS-浸润性骨髓群体由定居小胶质细胞、巨噬细胞、炎性树突细胞、类浆细胞树突细胞和常规的树突细胞组成。由于表达MHCII和⑶86 的骨髓树突细胞(DCs)重新激活抗原特异性T细胞的能力(Deshpande等，J Immunol (免疫学杂志)178，6695-6699，2007)和它们参与导致复发疾病的表位扩散(Miller等，J Immunol (免疫学杂志)178，6695-6699，2007)，它们已经受到特别的关注。除了作为抗原呈递细胞，炎性DCs通过分泌促炎性细胞因子和活性氧中间体而直接调节局部的细胞外环境，导致进行性的脱髓鞘和轴突损失。这些产生TNF-和iNOS的树突细胞的前体细胞，还称为TipDCs (Serbina等，Immunity (免疫性)19，59-70，2003)，其是循环中存在的炎性单核细胞，并且被募集到CNS炎症区域。通过乙酸格拉默(glatiramer acetate，一种批准用于MS 的药物)将炎性转化为II型抗炎症的单核细胞导致EAE严重性的逆转(Weber等，Nature Medicine (自然医学)13，935-943，2007)，这进一步强调这些骨髓细胞在调节疾病严重性中的重要作用。先前已经鉴定了 CNS浸润性骨髓细胞的其它负调节剂。例如，在定居小胶质细胞和浸润性骨髓细胞二者上表达的TREM-2在通过吞噬髓鞘质碎片消退CNS炎症方面起重要作用(Piccio 等，European Journal of Immunology (欧洲免疫学杂志)37，1290-1301， 2007 ；Takahashi 等，PLoS Medicine (PLoS 医学)4，el24，2007 ；Takahashi 等，The Journal of Experimental Medicine (实验医学杂志)201，647-6572005，2005)。类似地，在骨髓细胞上的IFNAR下调CNS中的炎性反应(Prinz等，Immunity (免疫性)28，675-686，2008)。然而，没有一种受体对归巢于CNS的炎性骨髓来源的单核细胞是特异性的。在寻找对于骨髓功能的负调节是重要的骨髓特异性细胞表面受体中鉴定了 CLM-I (MAIR-V, LMIR-3，DigR2)。CLM-I 是 CMRF 家族的一部分，CMRF 家族是在人染色体 17 上的多基因簇，其小鼠直向同源物位于染色体11上。所有家族成员包含细胞外IgV结构域。在该簇中的两个家族成员(CLM-1和CLM-8)在细胞内结构域中包含ITIM序列，其余成员在跨膜区具有带电荷残基，其可以作为招募信号传导连接物。CLM-1，为人CD300f的鼠源直向同源物(Clark 等，Trends in Immunology (免疫学趋势)30，209-217，2009)，最初描述为骨诱裂发生(osteoclastogenesis)的负调节剂(Chung等，J. Immunol (免疫学杂志)171，6M1-6548，2003)。后续研究已经表明，CLM-I在Fc-受体介导的细胞反应中起抑制作用(Alvarez-Errico 等，The Journal of Experimental Medicine (实验医学杂志)206, 595-606,2004 ；Fujimoto 等，International Immunology(国际免疫学)18，1499—1508， 2006)。迄今为止，还没有记述在自身免疫性疾病中的生物学作用。专利技术_既述本专利技术至少部分基于CLM-I的鉴定，其被鉴定为通过抑制炎性细胞因子和活性氧类别的释放而作为CNS中炎性DCs活性的负调节剂。因此，在本专利技术中，CLM-I被鉴定为CNS 炎症和脱髓鞘(demyelination)的骨髓特异性负调节剂。在一个方面中，本专利技术涉及治疗哺乳动物受试者中的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的CLM-I激动剂。在另一个方面中，本专利技术涉及用于治疗脱髓鞘疾病的药物组合物，其包含与药用赋形剂混合的有效量的CLM-I激动剂。在另一个方面中，本专利技术涉及有效量的CLM-I激动剂在制备用于治疗脱髓鞘疾病的药物中的应用。在另一个方面中，本专利技术涉及用于治疗脱髓鞘疾病的CLM-I激动剂。在另一个方面中，本专利技术涉及用于诊断脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括检测 CLM-I功能中的缺陷。在另一个方面中，本专利技术涉及包括用于治疗脱髓鞘疾病的CLM-I激动剂和使用说明书的试剂盒。在所有方面中，本专利技术特别包括下述实施方案在一个实施方案中，所述哺乳动物受试者是人。在另一个实施方案中，所述脱髓鞘疾病是脱髓鞘自身免疫病。在另一个实施方案中，所述脱髓鞘自身免疫病影响中枢神经系统(CNS)。在另一个实施方案中，所述脱髓鞘自身免疫病选自由下列组成的组多发性硬化病(multiple sclerosis，MS)，复发性减轻的 MS (relapsing remitting MS，RRMS)，原发性禾口继发性进 亍性形式的 MS (primary and secondary progressing forms of MS)，进 亍性复发形式的 MS (progressice relapsing forms of MS),脑脊髓炎(encephalomyelitis), 白质脑炎(leukoenc印halitis)，横贯性脊髓炎(transverse myelitis)，视神经脊髓炎 (neuromyelitis optica)(德维克病(Devic's disease)),禾口视神经炎(optic neuritis)。在另一个实施方案中，所述脱髓鞘自身免疫病是MS。在不同的实施方案中，所述脱髓鞘自身免疫病影响外周神经系统，包括，但不限于，急性炎性脱髓鞘多神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy) (AIDP ；吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome))；慢性炎性脱髓鞘多神经病 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy)；抗一MAG 夕卜周神经病；以及运动和感觉神经病(Motor and Sensory Neuropathy) (HMSN)(还已知为遗传性感觉运动神经病(Hereditary Sensorimotor Neuropathy) (HSMN)，或月非骨肌萎缩症(Peroneal Muscular Atrophy)，和进行性神经性腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-To本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.07.07 US 61/223,5111.一种用于治疗哺乳动物受试者中的脱髓鞘疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的CLM-I激动剂。2.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物受试者是人。3.权利要求2的方法，其中所述脱髓鞘疾病是脱髓鞘自身免疫病。4.权利要求3的方法，其中所述脱髓鞘自身免疫病影响中枢神经系统(CNS)。5.权利要求4的方法，其中所述脱髓鞘自身免疫病选自由下列组成的组多发性硬化病(MQ，复发性减轻的MS (RRMS)，原发性和继发性进行性形式的MS,进行性复发形式的MS, 脑脊髓炎，白质脑炎，横贯性脊髓炎，视神经脊髓炎(德维克病)，和视神经炎。6.权利要求5的方法，其中所述脱髓鞘自身免疫病是MS。7.权利要求3的方法，其中所述脱髓鞘自身免疫病影响外周神经系统。8.权利要求7的方法，其中所述脱髓鞘自身免疫病选自由下列组成的组急性炎性脱髓鞘多神经病(AIDP;吉兰-巴雷综合征)；慢性炎性脱髓鞘多神经病；抗-MAG外周神经病；以及运动和感觉神经病(HMSN)(还已知为遗传性感觉运动神经病(HSMN)，或腓骨肌萎缩症，或进行性神经性腓骨肌萎缩症)。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述CLM-I激动剂是激动剂抗-CLM-I抗体。10.用于治疗脱髓鞘疾病的药物组合物，其包含与药用赋形剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：门诺·凡卢克伦·康帕涅，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：