本发明专利技术涉及预防或抑制疾病发病和/或治疗疾病的方法，所述疾病为自身免疫性脱髓鞘神经病变和涉及巨噬细胞浸润的其它自身免疫疾病或炎性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求美国专利申请序列号US 61/306,043的优先权，该美国专利申请于2010年2月19日提交；其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
当机体自身免疫系统损伤神经时将发生自身免疫性多发性神经病变。这些疾病的症状包括麻木、肌肉无力、肢体疼痛、痉挛、触碰敏感和腱反射减弱。通常，可以将自身免疫多发性神经病变归类为脱髓鞘和轴突神经病变。脱髓鞘神经病变中的一类为慢性炎性脱髓鞘神经病变(CIDP)。CIDP的发病率为每100，000人中约9个病人(Laughlin等，Neurology 73 :39(2009))。而各种类型脱髓鞘神经病变的总发病率为每100，000人中约20个病人。另外一种类型的脱髓鞘神经病变为急性炎性脱髓鞘神经病变(AIDP，格林-巴利综合症)，其发病率为每年每100，000人中2-3个病人。至少一种类型的神经病变与抗体的存在相关，所述抗体为抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)抗体的抗体。身免疫性轴突神经病变包括血管炎性神经病变、感觉性神经节神经炎(舍格伦综合症和其它胶原血管病)、自身免疫性自主神经病变、非全长依赖性小纤维神经病变和副肿瘤性神经病变。已使用皮质激素和/或免疫抑制剂治疗这些类型的自身免疫性神经病变，但是能靶向至与神经病变发病相关的特定生物分子的新疗法可能更为有效。专利技术概沭本专利技术涉及在所需哺乳动物中抑制自身免疫性脱髓鞘神经病变以及巨噬细胞浸润的其它自身免疫疾病或炎性疾病的方法。该方法包括在有效抑制此类自身免疫疾病或炎性疾病发展的条件下，向患有此类疾病的哺乳动物给予与巨噬细胞清道夫受体I类(MSRl)结合的抑制剂。在本专利技术的一个实施方式中，抑制剂是抗-MSRl抗体的Fab片段。此类抗体可以是其单克隆或多克隆或功能性部分。哺乳动物可以是家兔、大鼠、小鼠、马、牛、山羊、灵长类或人，优选人。本专利技术的一方面涉及一种治疗哺乳动物自身免疫疾病或炎性疾病的方法，该方法包括在有效抑制自身免疫疾病或炎性疾病的条件下，向所需哺乳动物给予MSRl抑制剂，其中疾病包括巨噬细胞浸润。MSRl抑制剂的例子包括抗-MSRl抗体、抗-MSRl抗体片段、抗-MSRl抗体的Fab片段、抗-MSRl抗体的F(ab)2片段，和/或这些抗体和抗体片段的功能等效物。在某些实施方式中，使用MSRl抑制剂的组合。当抑制剂是抗体时，可以是任意类型的抗体。例如，抗体可以是单克隆抗体，和/或从单克隆抗体获得的抗体片段或Fab片段。在其它实施方式中，抗体是多克隆抗体和/或从多克隆抗体制品获得的抗体片段或Fab片段。在某些实施方式中，抗-MSRl的抗体、抗-MSRl抗体的抗体片段或Fab片段来自重组抗体文库。重组抗体、抗体片段和/或Fab片段可以在真核细胞(例如，哺乳动物或酵母细胞)或原核细胞(例如，细菌)中表达。抗-MSRl的抗体、抗-MSRl抗体的抗体片段和/或Fab片段还可以通过体外技术产生。例如，可以产生、获得或使用抗-MSRl的抗体、抗-MSRl抗体的抗体片段或Fab片段的文库，其中抗体、抗体片段或Fab片段展示于噬菌体、细胞或核糖体。抗体、抗体片段、Fab片段或其功能等效物可以结合于任意MSRl多肽或肽，包括任意哺乳动物MSR1。例如，抗体、抗体片段、Fab片段或其功能等效物可以结合的哺乳动物MSRl多肽和肽包括人、大鼠、小鼠、山羊、马、犬、猫或鸟类的MSRl。在某些实施方式中，抗体、抗体片段、Fab片段或其功能等效物可以与SEQ ID NO : 1_9中任意一个所示的序列结八 口 ο采用本专利技术所述方法进行治疗的哺乳动物可以是人类，或家养动物或动物园的动物。在某些实施方式中，疾病是自身免疫疾病，包括本文公开的任意自身免疫疾病。例如，自身免疫疾病可以是自身免疫性脱髓鞘神经病变如慢性炎性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)或格林-巴利综合症(GBS)。在其它实施方式中，疾病是炎性疾病，包括本文公开的任意炎性疾病。尽管并未限定为特定作用机制，但是MSRl抑制剂在哺乳动物中可以，例如将此前已活化的巨噬细胞去活化、抑制巨噬细胞活化、抑制巨噬细胞相互作用、抑制抗原提呈，和/或抑制细胞外粘附。有效抑制自身免疫疾病或炎性疾病的条件可以包括给予治疗有效量的MSRl抑制齐U。这些治疗有效量的MSRl抑制剂能够将此前已活化的巨噬细胞去活化、抑制巨噬细胞活化、抑制巨噬细胞相互作用、抑制抗原提呈，和/或抑制细胞外粘附。在某些实施方式中，治疗有效量的MSRl抑制剂在哺乳动物中减轻炎症、减少脱髓鞘、减少轴突丢失和/或减少神经元丢失。有效抑制自身免疫疾病或炎性疾病的发病或持续的条件还可以包括，在有效治疗疾病或抑制所述疾病发病的给药间隔内给予MSRl抑制剂。例如，在某些实施方式中，抑制剂每日给予一次、两次或三次。在其它实施方式中，抑制剂每周给予一次、两次或三次，或者每月给予一次、两次或三次。附图的简要说明为进一步研究MSRl和AIF-I在疾病发病过程中的作用，专利技术人生产了抗-MSRl和抗-AIF-I的Fab抗体片段，并在大鼠实验性自身免疫性神经炎(EAN)模型中检测其作用。EAN是人自身免疫性脱髓鞘神经病变的实验性动物模型。诱发EAN后，向大鼠给予抗-MSRl和抗-AIF-I的Fab抗体片段。图I。EAN的临床过程中，用特异性和非特异性抗体治疗的效果。在第7天和第12天(箭头指向)，向经P2肽的完全弗氏佐剂(CFA)免疫以诱导EAN的动物，腹腔注射给予Img MSRl或AIF-I特异性IgG的Fab片段，对于同型对照则给予正常山羊IgG(Fab)。各实验组均显示了平均临床评分。在第12-17天之间，未治疗的EAN大鼠与经抗-MSRl治疗大鼠之间的疾病严重程度存在显著性差异P < O. 05(*)。图2。与未经治疗的EAN动物相比，经抗-MSRl治疗的动物的炎性单核细胞浸润更少。苏木精和伊红染色的坐骨神经的石蜡切片，坐骨神经来自疾病过程第17天处死的代表性动物图 2A/D，未经治疗的 EAN(100X/400X);图 2B/E，抗-MSRl 治疗的 EAN(100X/400X)；图2C/F，正常对照(100X/400X)。代表性的经抗-AIF-I或抗-IgG治疗的EAN坐骨神经与未经治疗的EAN类似，数据未显示。图3。如用抗大鼠MSRl Fab片段免疫染色的人皮肤活检石蜡切片所示，抗大鼠MSRl肽的抗-MSRl Fab抗体与人细胞发生交叉反应。图3A(200X)、3B和3D(400X)显示了用抗-MSR IFab片段进行免疫染色的人皮肤活检石蜡切片，所述抗-MSR IFab片段用于对上述图I和2中所描述的EAN研究中。图3C(200X)显示了用正常山羊IgG Fab抗体(阴性对照)染色的连续切片。专利技术详沭在说明书的下文中，引用了作为本专利技术一部分的附图，并通过举例说明展示了可以实施的特定实施方式。对这些实施方式进行详细描述以使得本领域技术人员能够实现本专利技术，可以理解的是，可以利用其它实施方式，在不脱离本专利技术范围的情况下，进行结构和 逻辑上的改变。因而，下文对示例性实施方式的描述并不是为了限制，本专利技术的保护范围由本专利技术的权利要求确定。本专利技术涉及在所需的哺乳动物中抑制自身免疫疾病和炎性疾病的发病和/或治疗所述疾病进程的方法。能够通过本专利技术的方法抑本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.19 US 61/306,0431.一种治疗哺乳动物自身免疫疾病或炎性疾病的方法，所述方法包括在有效抑制自身免疫疾病或炎性疾病的条件下，向所需哺乳动物给予MSRl抑制剂，其中所述疾病包括巨曬细胞浸润。2.根据权利要求I所述的方法，其中所述MSRl抑制剂是抗-MSRl抗体、抗-MSRl抗体片段、抗-MSRl抗体的Fab或F (ab)2片段、任意所述抗体或抗体片段的功能等效物，及其组合。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体；或来自单克隆抗体的抗体片段、Fab片段或F (ab)2片段。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体是多克隆抗体；或来自多克隆抗体制品的抗体片段、Fab片段或F(ab)2片段。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体、抗体片段、Fab片段或F(ab)2片段来自重组抗体文库。6.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体、抗体片段、Fab片段或F(ab)2片段在真核细胞中表达。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体、抗体片段、Fab片段或F(ab)2片段在原核细胞中表达。8.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体、抗体片段、Fab片段或F(ab)2片段通过体外技术产生。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述体外技术包括使用抗体、抗体片段、Fab片段或F(ab)2片段的文库，其中所述抗体、抗体片段、Fab片段或F(ab)2片段展示于噬菌体、细胞或核糖体。10.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体、抗体片段、Fab片段、F(ab)2片段或其功能等...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·拉托夫，G·李，
申请(专利权)人：康奈尔大学，
类型：
国别省市：
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