治疗脱髓鞘疾病或情况的方法技术

式Ⅰ的Ｎ－（吡啶基）－１Ｈ－吲哚－１－胺提供了对钾和钠通道都具有阻断性的独特组合。这些化合物可用于治疗脱髓鞘疾病和情况，如多发性硬化、脊髓损伤、外伤性脑损伤和中风。这些化合物还可用于中风恢复、膀胱兴奋和功能障碍的治疗、以及神经性疼痛和趋化因子诱导的疼痛的治疗。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
多发性硬化(MS)是一种影响中枢神经系统的变质性和炎性的神经性疾病，并且与神经元斑块的形成和由于脱髓鞘作用(髓磷脂减少)而产生的神经元传导受损有关。类似地，据一般报道在脊髓损伤和中风中也有广泛的脱髓鞘作用(Bunge等人，1993；Blight和DeCrescito，1986；Pendlebury等人，2000)。对髓鞘纤维中作用电位传播的生理学进行的基础研究表明在脱髓鞘纤维中的传导阻滞部分是由于在髓磷脂减少的区域出现了氨基吡啶敏感的钾通道(Bever 1996)。动作电位通过一种salutatory传导过程沿着正常的有髓鞘的神经纤维进行传播，其是由在朗飞结处对电压敏感的钠通道的开放而产生的钠流通所导致的。因此，在电刺激开始时，钠离子(Na+)进入到神经元中，使得该神经元带有更多正电荷。当该神经元的正电性接近临界水平时就会发生“去极化”。去极化使得正电离子核沿着轴突流出神经元并流向神经末端。对于该神经元对本身进行的“复位”而言，必须消散过多的正电荷。这是通过钾离子(在下文中用“K+”表示)通过钾通道外流来完成的。当髓磷脂被破坏时，在轴膜上出现了在去极化期间开放的电压敏感的钾通道。与钠电流流向相反的钾电流降低了动作电位的振幅和持续时间，通过降低末梢有效电流密度而导致了传导失败。这些传导不足与无力症状有关，其中所说的无力症状包括肌无力。通过阻断K+通过钾通道的外流，神经元可以较长时间的维持去极化状态并且更易于重新兴奋。因此，认为钾通道阻滞剂可用于治疗动作电位传播受损的疾病和情况的治疗，其中所说的疾病和情况如MS、外伤性脑损伤(在下文中被称为“TBI”)和脊髓损伤(在下文中被称为“SCI”)。钾通道阻滞剂，如4-氨基吡啶(在下文中被称为“4-AP”)，可以增加脱髓鞘纤维中动作电位的持续时间和振幅并可以改善体外动作电位的传播(Bostock等人，1978；1981；Targ和Kocsis，1985；1986；Shi和Blight，1997)、促进神经递质的释放(Bostock等人，1981；Hirsh和Quandt，1993；Sherratt等人，1980)、并且可以增强肌肉的收缩性(Agoston等人，1982；Savage等人，1985)。这些观测结果暗示钾离子通道阻滞剂，如4-AP，可以恢复MS患者脱髓鞘纤维中的传导。随后的临床试验结果为氨基吡啶治疗可以改善一些MS患者的症状的建议提供了进一步的支持(Jones等人1983；Stefoski等人，1987；Davis等人，1990；van Diemen等人，1992；Bever等人，1994；Schwid等人，1997)。已经公开了4-AP在神经学情况的治疗中是有效的，其中所说的神经学情况包括SCI、SCI患者中慢性疼痛和痉挛状态的减轻、阿耳茨海默氏病、脊髓灰质炎后的综合征、重症肌无力、亨廷顿氏舞蹈病、与年龄有关的记忆障碍、影响记忆力或认识的创伤后、中风后或中毒后的综合征、以及家族性自主神经功能异常(Wurtman RJ和Buyukuysal R，1989；Hansebout RR和BlightA，1996；Hansebout RR和Blight A 1994)。虽然在一般的患者群中围绕着4-AP的使用还有一些安全性方面的担心(多发性硬化，Cognos Study #51，Decisions Resources，October，1999；第77-8页)，但是已经开始对Fampridine-SR在长期脊髓受损伤的患者中的应用进行了临床研究(Potter等人，1998a，b)。一些研究已经表明当在受到损伤后一年或更长时间后进行给药时，4-AP的单剂量可以恢复SCI患者的一些功能(Potter等人，1998a，b；Qiao等人，1997；Hayes等人，1993；1994)。也已经报道了在长期给药后有积极的效果。在给患病2年或更久的SCI患者每天口服30mg/kg 4-AP 3个月后，在16名患者中都观察到了临床上有意义的功能性改善。一些之前被鉴定为患有完全性损伤的患者重新被鉴定为不完全性损伤(Segal等人，1999)。在用4-AP每天口服给药治疗3个月后(30mg/天，或约0.5mg/kg)，所有的患者至少在某些类型的神经病学或肺功能方面都表现出一定程度的改善。较低的剂量没有作用。正如之前所说明的那样，4-AP阻断了钾通道，有效地延长了动作电位。不幸地是，这些通过钾离子通道阻滞剂可以改善与动作电位传播受损的疾病和情况有关的症状的机理还可以产生癫痫类活动。实际上，对于动物和人而言，4-AP是一种公认的惊厥剂。因此，由于之前的癫痫倾向和其它不需要的副作用，4-AP不能用作MS、TBI以及SCI的治疗剂。已经报道了在高于0.8mg/kg的给药剂量时会出现不安、精神错乱和全身性强直-阵挛性的癫痫发作(Ball等人，1979；Bever等人，1994)。VanDiemen等人(1993)报道MS患者的改善程度(用寻求获得的缓解的改善来进行定义)与4-AP的血清水平显著相关，(在口服给药后必需有33-75ng/ml的浓度才能获得显著改善)。但是，在同样的剂量水平会观察到副作用(感觉异常/感觉迟钝、头晕/头部发轻(light-headedness)、并且甚至步态不稳)。在另一些人中，Bever等人(1994)报道在104ng/ml的血清水平会出现癫痫大发作。两组研究人员都暗示高剂量和高血清水平将可以对这些对较低剂量的4-AP有响应的MS患者产生更大的改善。因此，用4-AP获得的功效程度是剂量-和副作用限制性的。对与较高的4-AP血清水平有关的副作用的担心导致了缓释制剂的研发(Fampridine-SR)(Masterson JG和Myers M，1994；1996a；1996b)。Fampridine-SR目前处于MS的2期临床研究。在进行Fampridine-SR的临床研究前，患者已经表现出各种功能方面的改善。取决于个体情况，这些改善包括膀胱、肠和性功能的增强、各种活动和感觉的增加、以及肌肉痉挛状态、疲劳和长期疼痛的减少。另一种消除与4-AP有关的不需要的副作用的方法包括将4-AP与电压依赖性的钠离子通道阻滞剂共同进行给药。钠(Na+)通道阻滞剂阻断了Na+离子的内流并且可以降低神经元对于去极化的敏感性。这可以有效地降低神经元的兴奋性。实际上，已经报道了电压依赖性的钠通道阻滞剂和4-AP共同给药可以预防小鼠4-AP诱导的惊厥(Yamaguchi和Rogawski，1992)。4-AP没有钠通道阻滞的性质。在这里所要求保护的临床方法中所使用的化合物可以通过在US专利号4,970,218中所公开的方法来进行合成。这里所引用的所有的专利和其它公开物都被引入作为参考。已知本专利技术范围内的某些化合物在体外和体内都可以诱导电压依赖性的钠通道的阻塞(Tang等人，1995；1998；Tang和Kongsamut，1996)。在细胞内的去极化情况中，电压依赖性的钠通道阻滞剂可更有效地发挥作用。这些化合物对于正常的神经元信号只有很小的影响或没有影响，但是在癫痫发作、头部损伤或局部缺血过程中可以关闭钠通道。这些物质中的许多物质在这些病理学情况的动物模型中具有脑保护性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗脱髓鞘疾病的方法，所说的方法包括给需要其的患者使用治疗有效量的式Ⅰ的化合物或其可药用的盐＊＊＊Ⅰ其中ｍ是０、１或２；ｎ是０、１或２；ｐ是０或１；各Ｒ独立地是氢、卤素、三氟甲基、Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；各Ｒ↓［１］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ－Ｃ↓［６］烷酰基、卤素、氰基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基 、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基ＣＮ、其中Ｒ′和Ｒ″各自独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基的－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基ＮＲ′Ｒ″、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基ＯＣ（Ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、或其中Ｒ↓［４］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基的－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ↓［４］；Ｒ↓［２］是氢、未被取代或被卤素、羟基或苄氧基所取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］炔基、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、或其中Ｒ ↓［５］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚链烯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚炔基并且Ｒ′和Ｒ″各自分别独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基的－Ｒ↓［５］－ＮＲ′Ｒ″或者另一种供替代的选择是－ＮＲ′Ｒ″作为一个整体是１－吡咯烷基；和Ｒ↓［３］是氢、硝基、氨基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：CP史密斯，MP拉思伯恩，M佩蒂，D兰普，
申请(专利权)人：安万特药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]