抑制神经元胞吐的化合物制造技术

通式(I)化合物：R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)它们的立体异构体、其混合物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其功能等价的变体，它们的制备过程，含有它们的化妆品组合物或药物组合物和它们在医药中的用途，特别是在治疗和/或预防疼痛、炎症、瘙痒、神经的、强迫的和/或神经精神的疾病和/或障碍中的用途和治疗和/或护理皮肤，毛发和/或由神经元胞吐介导的粘膜的过程中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制神经元胞吐的化合物 专利
本专利技术涉及能够抑制神经元胞吐的化合物和含有这些化合物的化妆品组合物或 药物组合物，用于治疗需要抑制神经元胞吐的那些病症、障碍和/或疾病，比如肌肉痉挛状 态、疼痛、炎症、出汗、面部不对称和/或面部皱纹，优选表情皱纹。 专利技术背景 肉毒杆菌毒素（也称为肉毒杆菌神经毒素）是革兰氏阳性细菌肉毒杆菌 (Clostridium botulinum)产生的神经毒素。它们如下起效：通过抑制神经肌肉接点的突 触前轴突末端中的乙酰胆碱释放（突触传播）导致肌肉瘫痪，从而防治神经传播和肌肉收 缩。肉毒杆菌毒素的肌肉麻痹效果已用于治疗目的以及化妆效果。肉毒杆菌毒素的受控 给药已用于治疗宽范围的病症、障碍和疾病，比如尿道膀胱障碍和疾病（EP 2273976A2)， 早泄（US 2011/052636A1)，阴茎异常勃起（US 6776991B2)，溃疡和胃食管返流（US 7238357B2)，与甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退有关的障碍和疾病（US 6740321B2)， 原发甲状旁腺机能亢进障碍和疾病（US6974793B2)，出汗和多汗（US 6974578B2和US 668304982)，炎性眼障碍和疾病卬5 746545882和旧722042282)，斜视（旧6841156)，耳 障碍和疾病（US 6265379B2和US 6358926B2)，耳垢过度分泌（US2010/028385)，神经精 神病障碍和疾病比如阿尔茨海默氏、焦虑、精神分裂症、躁狂症、抑郁（US 7811587B2)，各 种强迫障碍和疾病比如强迫观念、强迫撕皮、Tourette综合征、拔毛癖（US 7393537B2)， 大脑瘫痪（US 6939852B2)，促性腺激素相关的障碍和疾病（W0 02/074327)，各种癌 (US 6139845B2，US7838007B2)，瘤（US 7709440B2)，各种类型的疼痛包括头痛、偏头痛、 纤维肌痛、关节炎或神经性疼痛等（US2010/266638，US 7811586B2，US 7704524B2，US 7704511B2, US7468189B2, US 7255866B2, US 7091176B2,US 6887476B2, US 6869610B2, US 6838434B2, US 6641820B2, US 6623742B2, US 6565870B1, US 6500436B1, US 6458365B1, US 6423319B1，US 6113915A 和 US5714468A)，神经原性炎症（US 6063768B2)，各种自 主神经系统的障碍和疾病比如耳炎和窦状隙障碍（US 5766605A)，平滑肌的障碍和疾 病（US5437291A)，神经冲击（US 2003/0224019)，癫痫（US 7357934B2)，张力障碍（US 6872397B2)，震颤（US 6861058B2)，帕金森病（US 6620415B2)，头晕（US 7270287B2)， 骨质疏松症（W0 2011/038015)，各种皮肤的障碍和疾病比如胼胝、疣、溃疡和皮肤损伤 (US 8048423B2, US 2011/206731)，牛皮癣和皮炎（US 5670484A)，血管高反应性和酒渣鼻 (W02010/114828)，痤疮（W0 03/011333)，毛发生长和保持（US 6299893B1)，面部皱纹（US 7255865B2)，眉和前额下垂（US 2011/280978)或嘴角下垂（US 6358917B1)等。 然而，肉毒杆菌毒素中的固有毒性导致其在宽范围剂量内的给药引起不希望 的副作用比如免疫原性应答，头痛，恶心，瘫痪或肌无力，呼吸衰竭，且在更极端情况下 甚至接受处理的受试者死亡[FDA News，February 8, 2008, 〃FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use ；Cote, T. R. et al.''Botulinum toxin type A injections:Adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic casesJ. Amer. Acad. Derm. 2005, 53 (3), 407-415]。治疗的这 些严重副作用和高成本严重地限制肉毒杆菌毒素在治疗或化妆品方面的应用，其被降级为 慢性施用和/或不存在适宜治疗的疾病。因此，存在迫切需求以开发模仿肉毒杆菌毒素麻 痹效果但具有显著更简单的和更稳定的分子结构的分子，其不诱导免疫反应并且生产成本 是可承受的。肽特性的分子符合这些特性。 在分子水平，肉毒杆菌毒素是蛋白酶，其降解牵涉于钙离子活化的胞吐 机理中的神经兀蛋白[Schiavo G. et al. Bases Moleculares del t6tanos y del botulismo^Investigacion y Ciencia 1996,234,46-55 ;Montecucco C. and Schiavo G.Mechanism of action of tetanus and botulinum neurotoxins〃Mol. Microbiol. 1994, 13, 1-8 ;Schiavo G. et al. Tetanus and botulinum neurotoxins are zinc proteases specific for components of the neuroexocytosis apparatus〃Ann. NY Acad. Sci. 1994, 710, 65-75]。例如，由于消除面部皱纹和面部不对称的应用，诊所最一般 用于痉挛性疾病症状的治疗中和化妆品中的肉毒杆菌毒素 A，分解神经元蛋白质SNAP-25。 该蛋白质SNAP-25在神经分泌中发挥关键作用，原因是其牵涉于蛋白质复合物形成中（已 知名为SNARE或融合复合物），其管理和控制囊泡中蓄积的乙酰胆碱的释放。该融合复 合物的核心由下述构成：蛋白SNAP-25和定位于突触前质膜的突触融合蛋白，和定位于 囊状质膜的VAMP蛋白家族的小突触泡蛋白[Calakos N. and Scheller R.H. Synaptic vesicle biogenesis, docking and fusion: a molecular description^PhysioI. Rev. 1996, 76，1-29 ;Sutton R.B. et al.Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2,4AreS0ltlti0n,! Nature 1998, 395, 347-353] 〇 融合复合物的主要功能是使得加载神经递质（乙酰胆碱）的囊泡更接近并将其置于与突 触前质膜接触[Calakos N. and Sc本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)化合物：R1‑Wn‑Xm‑AA1‑AA2‑AA3‑AA4‑AA5‑AA6‑Yp‑Zq‑R2    (I)它们的立体异构体、其混合物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其功能等价的变体，其特征在于：AA1选自下述形成的组：‑Arg‑，‑Lys‑，‑Gln‑，‑Asn‑，‑Glu‑和‑Asp‑；AA2选自下述形成的组：‑His‑，‑Lys‑和‑Asp‑；AA3选自下述形成的组：‑Leu‑，‑Ile‑，‑Met‑，‑MetO‑，‑MetO2‑和‑Phe‑；AA4选自下述形成的组：‑Ala‑和‑Asp‑；AA5选自下述形成的组：‑Arg‑，‑His‑，‑Lys‑，‑Gln‑，‑Asn‑，‑Glu‑和‑Asp‑；AA6选自下述形成的组：‑Met‑，‑MetO‑，‑MetO2‑，‑Tyr‑和‑Trp‑；W、X、Y、Z是氨基酸并且在它们自身之间是独立地选择的；n、m、p和q在它们自身之间是独立地选择的并且具有0或1的值；n+m+p+q小于或等于2；条件是如果AA1是‑Gln‑，AA2是‑Asp‑，AA3是‑Ile‑，AA5是‑Arg‑和AA6是‑Tyr‑，那么AA4是‑Asp‑；条件是如果AA1是‑Gln‑，AA2是‑Asp‑，AA3是‑Ile‑，AA5是‑Arg‑和AA6是‑Trp‑，那么AA4是‑Ala‑；条件是如果X是‑Leu‑，AA1是‑Glu‑，AA2是‑Lys‑，AA3是‑Phe‑，AA5是‑Glu‑，AA6是‑Tyr‑和n+p+q是0，那么AA4是‑Asp‑；条件是如果X是‑Gly‑，AA1是‑Asp‑，AA2是‑His‑，AA3是‑Leu‑，AA5是‑Arg‑和AA6是‑Met‑，那么AA4是‑Ala‑；条件是如果W是‑Tyr‑，X是‑Thr‑，AA1是‑Asp‑，AA2是‑Lys‑，AA3是‑Ile‑，AA5是‑Arg‑和AA6是‑Tyr‑，那么AA4是‑Ala‑；条件是如果X是‑Ser‑，AA1是‑Glu‑，AA2是‑Lys‑，AA3是‑Leu‑，AA5是‑Gln‑，AA6是‑Trp‑和Y是‑Leu‑，那么AA4是‑Ala‑；条件是如果X是‑Asn‑，AA1是‑Arg‑，AA2是‑Asp‑，AA3是‑Leu‑，AA5是‑Arg‑，AA6是‑Met‑和Y是‑Ala‑，那么AA4是‑Asp‑；条件是如果AA1是‑Gln‑，AA2是‑Asp‑，AA3是‑Met‑，AA5是‑Asn‑，AA6是‑Trp‑，Y是‑Val‑和Z是‑Met‑，那么AA4是‑Asp‑；和条件是如果AA1是‑Lys‑，AA2是‑Lys‑，AA3是‑Leu‑，AA4是‑Ala‑，AA5是‑Lys‑和AA6是‑Met‑，那么n+m+p+q小于2；R1选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R5‑CO‑，其中R5选自下述形成的组：H，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基和取代的或未经取代的杂芳基烷基；R2选自由下述形成的组：‑NR3R4，‑OR3和‑SR3，其中R3和R4独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，和取代的或未经取代的芳烷基；和R1和R2不是α‑氨基酸。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.13 EP 12382145.6;2012.05.29 US 61/652,6241.通式⑴化合物： R1 -Wn-Xm-AA1_AA2_AA3_AA 4_AA5_AA6_Y p_Zq_R2 (I) 它们的立体异构体、其混合物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其功能等价 的变体，其特征在于： AA1 选自下述形成的组：-Arg-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2选自下述形成的组：-His-，-Lys-和-Asp-; AA3 选自下述形成的组：-Leu_，_Ile_，-Met-，-Met〇-，-MetO2-和-Phe-; AA4选自下述形成的组：_Ala_和-Asp-; AA5 选自下述形成的组：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6 选自下述形成的组：-Met_，-MetO-，-Met02_，-Tyr-和-Trp-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它们自身之间是独立地选择的； n、m、ρ和q在它们自身之间是独立地选择的并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; 条件是如果 AA1 是-Gln-，AA2 是-Asp-，AA3 是-1 le-，AA5 是-Arg-和 AA6 是-Tyr-，那 么 AA4 是-Asp-; 条件是如果 AA1 是-Gln-，AA2 是-Asp-，AA3 是-1 le-，AA5 是-Arg-和 AA6 是-Trp-，那 么 AA4 是-Ala-; 条件是如果 X 是-Leu-，AA1 是-Glu-，AA2 是-Lys-，AA3 是-Phe-，AA5 是-Glu-，AA6 是-Tyr-和 n+p+q 是 0,那么 AA4 是-Asp-; 条件是如果 X 是-Gly-，AA1 是-Asp-，AA2 是-His-，AA3 是-Leu-，AA5 是-Arg-和 AA6 是-Met-，那么 AA4 是-Ala-; 条件是如果 W 是-Tyr-，X 是-Thr-，AA1 是-Asp-，AA2 是-Lys-，AA3 是-Ile-，AA5 是-Arg-和 AA6 是 _Tyr_，那么 AA4 是-Ala-; 条件是如果 X 是 _Ser-，AA1 是-Glu-，AA2 是-Lys-，AA3 是-Leu-，AA5 是-Gln-，AA6 是-Trp-和 Y 是-Leu-，那么 AA4 是-Ala-; 条件是如果 X 是-Asn-，AA1 是-Arg-，AA2 是-Asp-，AA3 是-Leu-，AA5 是-Arg-，AA6 是 _Met_ 和 Y 是 _Ala_，那么 AA4 是 _Asp_ ; 条件是如果 AA1 是-Gln-，AA2 是-Asp-，AA3 是-Met-，AA5 是-Asn-，AA6 是-Trp-，Y 是 _Val_ 和 Z 是 _Met_，那么 AA4 是 _Asp_ ; 和条件是如果 AA1 是-Lys-，AA2 是-Lys-，AA3 是-Leu-，AA4 是-Ala-，AA5 是-Lys-和 AA6 是-Met-，那么 n+m+p+q 小于 2 ; R1选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂 族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂 芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5选自下 述形成的组：H，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的 或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基和取代的或 未经取代的杂芳基烷基； R2选自由下述形成的组：-NR3R4, -OR3和-SR3,其中R3和R4独立地选自下述形成的组： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的 脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代 的芳基，和取代的或未经取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸。2. 根据权利要求1的化合物，其中AA1选自下述形成的组：-Arg-，-Lys-，-Gln-，-Asn-， -Glu- 和 -Asp-， AA2 选自 下述形成的组 ：-His- 和 -Asp-， AA3 选自 下述形成的组 ：-Leu-，-I le_，-Met-，-Met〇-，-MetO2-和-Phe-，AA 4 选自下述形成的组：_Ala_ 和-Asp-，AA5 选自下述 形成的组：-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-，AA6 选自下述形成的组：-Met-，-M etO-，_Met02 _，_Tyr_ 和 _T:rp_，和条件是如果 AA1 是 _Gln_，AA2 是 _Asp_，AA3 是 _Met_，AA5 是 _Asn_，AA6 是 _T:rp_，Y 是 _Val_ 和 Z 是 _Met_，那么 AA4 是 _Asp_。3. 根据权利要求1的化合物，其中AA1选自下述形成的组：-Arg-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-，AA 2选自下述形成的组：-Lys-和-Asp-，AA3选自下述形成的 组：_Ile_，-Met-，-MetO-，-MetO 2-和-Phe-，AA4 选自下述形成的组：_Ala_ 和-Asp-，AA5 选自下述形成的组：-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Arg-，AA6选自下述形成的 组： _Met_，_MetO_，_Met0 2_和-Trp-，和条件是如果 AA1 是 _Gln_，AA2 是 _Asp_，AA3 是 _Ile_， AA5 是-Arg-和 AA6 是-Trp-，那么 AA4 是-Ala-，和条件是如果 AA1 是-Gln-，AA2 是-Asp-， AA3 是 _Met_，AA5 是 _Asn_，AA6 是 _T:rp_，Y 是 _Val_ 和 Z 是 _Met_，那么 AA4 是 _Asp_。4. 根据权利要求3的化合物，其中AA1选自下述形成的 组：-Arg-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-，AA 2 是-Asp-，AA3 选自下述形成 的组：-Ile_和-Phe-，AA4选自下述形成的组：-Ala-和-Asp-，AA 5选自下 述形成的组：-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Arg-，AA6选自下述形成的 组： _Met_，_MetO_，-MetO2 -和-Trp-，和条件是如果 AA1 是 _Gln_，AA2 是 _Asp_，AA3 是 _Ile_， AA5 是-Arg-和 AA6 是-Trp-，那么 AA4 是-Ala-。5. 根据权利要求4的化合物，其中AA1选自下述形成的 组「Arg-，_Gln _，_Asn_，_Glu_ 和 _Asp_，AA2 是 _Asp_，AA3 是 _Ile_，AA4 是 _Ala_， AA5选自下述形成的组：-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Arg-，AA6选自下述形成的 组： _Met_，_MetO_ 和 _Met02_D6. 根据权利要求3或4的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基， 肉豆蔻酰基和椋榈酰基，AA1选自下述形成的组：-L_Arg-，-L-Gln-，-L-Asn-，-L-Glu-和-L -Asp-，AA2是-L~Asp-，AA3选自下述形成的组：-L -Ile-和-L-Phe-，AA4选自下述形成的 组：-L-Ala-和-L_Asp-，AA 5 选自下述形成的组：-L-Lys-，-L-Gln-，-L-Asn-，-L-Glu-和-L-Arg-，AA6选自下述形成的组：-L-Met-，-L-Met〇-，-L-MetO 2-和-L-Trp-，R2选自下述形成的 组：-NR3R4和-OR 3，其中RjPR4独立地选自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基和条件 是如果 AA1 是 _L_Gln_，AA2 是 _L_Asp_，AA3 是 _L_Ile_，AA5 是 _L_Arg_ 和 AA6 是 _L_Trp_， 那么 AA4 是 _L_Ala_。7. 根据权利要求6的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆蔻 酰基和椋榈酰基，AA 1选自下述形成的组：-L_Arg-，-L-Gln-，-L-Asn-，-L-Glu-和-L-Asp-， AA2 是-L-Asp-，AA3 是-L-Ile-，AA4 是-L-Ala-，AA5 选自下述形成的组：-L~Lys-，-L-Gln-， -L-Asn-，-L-Glu-和-L_Arg-，AA6 选自下述形成的组：-L_Met-，-L-MetO-和-L-MetO2-和 R2 选自下述形成的组：-NR3R4和-OR3，其中R3和R 4独立地选自H，甲基，乙基，己基，十二烷基 和十TK烧基。8. 根据权利要求2的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆蘧 酰基和棕榈酰基，AA 1选自下述形成的组：-L_Asn-，-L-Arg-和-L-Asp-，AA2是-L-Asp-，AA 3 选自下述形成的组：_L_Ile-和-L-Phe-，AA4选自下述形成的组：-L_Asp-和-L-Ala-，AA 5 选自下述形成的组：-L-GIn-和-L-Asn，AA6选自下述形成的组：-L-Trp-和-L-Met-，-L-Met O-和-L-MetO 2-,和R2选自下述形成的组：-NR3R4和-OR 3，其中R3和R4独立地选自H，甲基， 乙基，己基，十-烧基和十TK烧基。9. 根据权利要求8的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L-Asn-，AA2 是-L-Asp-，AA3 是-L-Ile-，AA4 是-L-Ala-，AA5 是 _L_Gln_，AA6 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或 _L_Met02_ 和 R2 是-NR3R4 或 _0R3,其中 R3 和 R4 独 立地选自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。10. 根据权利要求8的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L~Arg-，AA2 是-L~Asp-，AA3 是-L-Phe-，AA4 是-L~Asp-，AA5 是-L-Gln-，AA6是-L-Trp-和R2是-NR3R4或-OR 3，其中R3和R4独立地选自H，甲基，乙基， 己基，十-烧基和十TK烧基。11. 根据权利要求8的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L~Asp-，AA2 是-L~Asp-，AA3 是-L-Ile-，AA4 是-L~Ala-，AA5 是 _L_Asn_，AA6 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或 _L_Met02_ 和 R2 是-NR3R4 或 _0R3,其中 R3 和 R4 独 立地选自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。12. 化妆品组合物或药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至11中任一项的通 式（I)化合物、它们的立体异构体、其混合物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其 功能等价的变体，以及至少一种化妆上或药学上可接受的赋形剂或助剂。13. 根据权利要求12的组合物，其中将所述通式（I)...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·菲尔勒蒙蒂埃尔，G·费尔南德兹巴勒斯特尔，J·M·加西亚安东，C·卡雷诺塞尔莱马，N·阿尔米尼亚纳多梅内奇，R·德尔加多冈萨雷斯，
申请(专利权)人：路博润高级材料公司，
类型：发明
国别省市：美国;US