本发明专利技术涉及一种用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术还提供了含有这类化合物的药物可接受性组合物，以及利用这类化合物和组合物治疗各种疾病、症状和障碍的方法。本发明专利技术还提供了制备本发明专利技术所述化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本专利技术还提供了含有这类化合物的药物可接受性组合物，以及利用这类化合物和组合物治疗各种障碍的方法，以及制备所述化合物的方法。
技术介绍
由于对酶的结构以及与目标疾病相关的其他生物分子的结构有了更好的理解，使得对于新的治疗剂的研究有了极大的促进。蛋白激酶是酶的一个重要的种类，需要进行更深入的研究。 蛋白激酶是一类结构相关的大家族的酶，这类酶负责控制细胞内的许多信号转导过程。由于蛋白激酶具有保守的结构及其催化功能，因而被认为是从一个共同的祖先基因中发展进化而来的。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化结构域。根据被蛋白激酶所磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸，蛋白-丝氨酸/苏氨酸，油脂，等等)，把上述激酶划分为不同的家族。通常依据每个激酶家族来测定其基序。 一般来说，蛋白激酶通过对信号途径中的核苷三磷酸至蛋白受体间的磷酸基转移作用进行影响，从而介导胞内信号。这种磷酸化反应起到了分子开关的作用，能够调整或者调节目标蛋白的生物学功能。 上述的磷酸化反应最终被激发，用来应答各种胞外刺激以及其他刺激。这类刺激的范例包括环境胁迫信号以及化学胁迫信号(例如，渗压冲击，热冲击，紫外线辐射，细菌内毒素，以及过氧化氢)，细胞因子(例如，白细胞介素-1(IL-1)以及肿瘤坏死因子a(TNF-a))，以及生长因子(例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，以及纤维母细胞生长因子(FGF))。胞外刺激能够影响一种或者一种以上细胞应答，这类细胞应答与细胞生长、迁移、分化、荷尔蒙的分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成的控制、以及细胞周期的调节有关。 许多疾病都与由蛋白激酶介导的反应所触发的不正常细胞应答有关。这类疾病包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代谢疾病，神经学疾病和神经变性疾病，肿瘤，心血管疾病，过敏症以及哮喘，阿尔茨海默氏症(老人痴呆症)，以及与激素相关的疾病。因此，药物化学领域已经做过充分的努力，目的在于寻找能够作为有效治疗剂的蛋白激酶抑制剂。然而，考虑到目前针对这些与蛋白激酶相关的病症中的大部分病症都缺乏当前可利用的治疗选项，因而仍然强烈的需要能够抑制这类蛋白目标物的新的治疗剂。 极光蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的三个相关成员(被称为极光-A，极光-B，以及极光-C)，对于细胞周期的有丝分裂步骤的进行起到重要的作用。具体的说，极光-A在中心体的成熟和分裂、有丝分裂纺锤体的形成、以及染色体的忠实分裂过程中起到至关重要的作用。极光-B是一种染色体伴随蛋白，对于染色体在中期赤道板上的排列、纺锤体组装检查点以及胞质分裂的正确完成起到主要的调控作用。 在很多人类肿瘤中观察到极光-A、极光-B或者极光-C的过表达，这些肿瘤包括直肠腺癌，卵巢腺癌，胃腺癌以及浸润性导管腺癌。 许多研究已经证明，通过siRNA对人类肿瘤细胞系中的极光-A或者极光-B进行删除或者抑制，使显性负性抗体或者中和抗体破坏了有丝分裂的进行，发生了4N DNA的聚集，在某些情况下，之后还伴随着核内复制以及细胞死亡。 蛋白激酶是有吸引力的并且被认为是新治疗剂的靶点，用来治疗一系列的人类疾病，激酶抑制剂的范例包括Gleevec (格列卫)以及Tarceva (它塞瓦)。由于极光激酶与很多人类肿瘤相关，以及它们在这类肿瘤细胞的增殖过程中起到的作用，因而被认为是特别有吸引力的研究目标。因此，需要提供一类能够抑制蛋白激酶的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了用作蛋白激酶抑制剂的化合物及其药物可接受性组合物。所述化合物为式I表示的化合物 或者是该化合物的药物可接受性盐，其中R1，RX，RY，Q以及Ht如本专利技术中所定义。 上述化合物及其药物可接受性组合物能够有效的在体外、在活体内、以及在体内抑制激酶活性。其用途包括治疗或者预防许多种疾病、障碍或者病症，包括，但不局限于，自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代谢疾病，神经学疾病和神经变性疾病，肿瘤，心血管疾病，过敏症以及哮喘，阿尔茨海默氏症(老人痴呆症)，以及与激素相关的疾病。其他的用途包括用于对激酶进行生物学现象和病理学现象的研究；用于对由所述激酶介导的胞内信号转导途径的研究；以及对新的激酶抑制剂的比较评价。 具体实施例方式 本专利技术提供式I所示的化合物 或者其药物可接受性盐，其中 Ht是噻唑或者吡唑，其中每个Ht任选的并且可以独立的被R2以及R2’所取代； Q是氧原子，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-； RX是T1-R3或者L-Z-R3； RY是T2-R10或者L-Z-R10； R1是T3-(环D)； 环D是具有5-7个原子的单环或者是具有8-10个原子的双环，所述的环选自芳基环或者杂芳基环，所述的杂芳基环具有1-4个环杂原子，这些原子选自氮原子、氧原子或者硫原子，其中环D上的每个可取代的环碳原子可分别被氧，T4-R5，或者V-Z-R5所取代，并且环D上的每个可取代的环氮原子可分别被-R4所取代； 每个T、T1、T2、T3以及T4分别是C1-4亚烷基链或者是缺失； Z是C1-4亚烷基链或者是缺失； L是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或者-C(R6)2N(R6)CON(R6)-； R2以及R2’分别是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及R2’通过它们的中间原子(intervening atoms)连接在一起，形成一个具有5-8个原子的、未饱和的或者部分未饱和的、含有0-3个环杂原子的稠环，所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原子，其中所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环碳原子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R7，或者-V-R6所取代，并且所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环氮原子可以分别被R4所取代； 每个R3和R5分别是-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者-OC(本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物：＊＊＊ 或其药物可接受性盐，其中：Ｈｔ是噻唑或者吡唑，其中每个环任选的并且可以独立的被Ｒ↑［２］以及Ｒ↑［２’］所取代；Ｑ是－Ｏ－，－ＮＲ’－，硫原子，或者－Ｃ（Ｒ’）↓［２］－；Ｒ↑［Ｘ］是氢，Ｃ↓［１－６］脂肪族， ＮＯ↓［２］，ＣＮ，卤素，ＮＨ↓［２］，Ｎ（Ｃ↓［１－４］脂肪族），Ｎ（Ｃ↓［１－４］脂肪族）↓［２］，Ｏ（Ｃ↓［１－４］脂肪族），羟基，或者－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ↓［１－４］脂肪族）；其中所述的脂肪族任选的被１－３个氟所取代；Ｒ↑［Ｙ］是Ｔ ↑［２］－Ｒ↑［１０］或者Ｌ－Ｚ－Ｒ↑［１０］；Ｒ↑［１］是Ｔ↑［３］－（环Ｄ）；环Ｄ是具有５－７个原子的单环芳基或者杂芳基环，其中所述的杂芳基具有１－４个选自氧原子、氮原子以及硫原子的环杂原子；环Ｄ可以任选的与环Ｄ’融合；环Ｄ’是一 个具有５－８个芳香族的、部分饱和的、或者完全不饱和的环，其含有０－４个选自氮原子、氧原子或者硫原子的环杂原子；环Ｄ与环Ｄ’上的每一个可取代的环碳原子可以分别被氧代，Ｔ↑［４］－Ｒ↑［５］，或者Ｖ－Ｚ－Ｒ↑［５］所取代；环Ｄ与环Ｄ’上的每 一个可取代的环氮原子可分别被－Ｒ↑［４］所取代；每个Ｔ、Ｔ↑［３］以及Ｔ↑［４］分别是Ｃ↓［１－４］亚烷基链或者缺失；Ｚ是Ｃ↓［１－４］亚烷基链或者缺失；Ｌ是－Ｏ－，－Ｓ－，－ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］－，－Ｎ（Ｒ↑［６］）ＳＯ↓［２］－ ，－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］）－，－Ｎ（Ｒ↑［６］）－，－ＣＯ－，－ＣＯ↓［２］－，－Ｎ（Ｒ↑［６］）ＣＯ－，－Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｎ（Ｒ↑［６］）ＣＯＮ（Ｒ↑［６］）－，－Ｎ（Ｒ↑［６］）ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］）－，－Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｎ（Ｒ↑［６］）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］）－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］）－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｏ－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｓ－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］ＳＯ－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］ＳＯ↓［２］－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］）－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］）－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）＝ＮＮ（Ｒ↑［６］）－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）＝Ｎ－Ｏ－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｎ（Ｒ↑［６］）－，－Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H宾茨，M莫蒂摩瑞，C戴维斯，D鲍雅尔，S埃弗瑞特，D鲁宾逊，S拉玛亚，D弗瑞斯，J斯图德利，A米利尔，M奥丹尼尔，A鲁瑟福德，J平德，
申请(专利权)人：顶点医药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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