用作激酶抑制剂的氨基嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及一种用作极光（Ａｕｒｏｒａ）蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术还提供了含有这类化合物的药物可接受性组合物，以及利用这类化合物和组合物治疗各种疾病、症状和障碍的方法。本发明专利技术还提供了制备本发明专利技术所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用作极光(Aurora)蛋白激酶抑制剂的化合 物。本专利技术还提供了含有这类化合物的药物可4妄受性组合物，以 及利用这类化合物和组合物治疗各种障碍的方法，以及制备所述 化合物的方法。
技术介绍
极光蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的三个相关成员(被 称为极光-A,极光-B,以及极光-C)，对于细胞周期的有丝分裂 相的进行起到重要的作用。具体的说，极光-A在中心体的成熟和 分裂、有丝分裂纺锤体的形成、以及染色体的忠实分裂过程中起 到至关重要的作用。极光-B是一种染色体伴随蛋白，对于染色体 在中期赤道板上的排列、纺锤体组装检查点以及胞质分裂的正确 完成起到主要的调控作用。在4艮多人类肿瘤中观察到极光-A、极光-B或者极光-C的过 表达，这些肿瘤包括直肠腺癌，卵巢腺癌，胃腺癌以及浸润性导 管腺癌。许多研究已经证明，通过siRNA对人类肿瘤细胞系中的才及光 -A或者极光-B进行删除或者抑制，使显性负性抗体或者中和抗 体破坏了有丝分裂的进行，发生了 4NDNA的聚集，在某些情况 下,之后还4半随着核内复制以及细月包死亡。由于才及光激酶与4艮多人类肿瘤相关，以及它们在这类肿瘤细胞的增殖过程中起到的作用，因而^皮i人为是有吸引力的研究目 标。需要提供一类极光激酶抑制剂，其具有良好的类似药物的性 质，例如在人类肝脏孩t粒体中具有稳定性。因此，需要才是供一类 能够承卩制才及光激酶的化合物，且该化合物表现出良好的类似药物 的性质。
技术实现思路
本专利技术提供了用作极光蛋白激酶抑制剂的化合物及其药物 可接受性组合物。所述化合物用式I表示或者是该化合物的药物可接受性盐，其中R2， W和p如本发 明所定义。上述化合物及其药物可接受性组合物能够有效的在体外、在 活体内、以及在体内抑制激酶活性。其用途包括治疗或者预防骨 髓及外骨髓增殖障碍，例如黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、 成神经细胞瘤的增殖性障碍，以及肿瘤。其他的用途包4舌用于对 激酶进行生物学现象和病理学现象的研究；用于对由所述激酶介 导的胞内信号转导途径的研究；以及对新的激酶抑制剂的比较评 价。具体实施例方式本专利技术提供式I的化合物:<formula>formula see original document page 10</formula>或者其药物可接受性盐，其中Fe是d-3烷基或者环丙基； R9是卤素，C"3烷基，画0國(d-3烷基)，画S國(C—3烷基)，-OCF3, 或者CF"以及p是l-2。在某些实施方式中，R"是曱基。在其他的实施方式中，p是l。在某些实施方式中，119在邻4立发生取代。在本专利技术的某些方面，R9ACF3,卤素，d —3烷基，或者-S-(d —3烷基)。在某些实施方式中，119是氟，氯，或者CF3。一方面，提供了选自表1的化合物(或其药物可接受性盐)<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>为了达到本专利技术的目的，依照元素周期表CAS版本，化学和 物理手册75版来确定上述化学元素。此外，有才几化学的普遍原 则在本领域普通技术人员已知的文章中有所描述，包括，例如， "有机化学，，，Thomas Sorrell， University Science Books (大学科学手册)，Sausalito: 1999, 以及"March's Advanced Organic Chemistry" (March's高级有机化学)，第5版，由Smith, M.B. 和March, J., John Wiley&Sons编著，纽约2001,上述文章的 全部内容在此通过引i正并入本文。如本专利技术所述，具体的原子数量范围包括其中的任意整数。 例如，具有1-4个原子的基团可以具有1个、2个、3个或者4 个原子。如本专利技术所述，本专利技术的化合物可以任选的#皮一个或 一个以 上取3<基所取代，例如前文大致描述的取^代基，或者本专利技术列举的特定的类、子类和种类的:f又代基。应该理解的是，术语"任选 的被取代"可以与术语"取代或者未取代，，相互替换。 一般来说， 无^r在术语"取JV之前是否具有术语"任选的"，都是指4吏用 特定的取代自由基来替代给定结构中的氢自由基。除非另有指 明，4壬选被取代的基团可以在该基团的每个取代位置处具有取代 基，而当任何给定结构中具有多个可以取代的位置、且被选自特 定基团的多个取代基进行取代时，每个位置上的取代基可以是相 同的或者是不同的。本专利技术预想的取代基的组合优选的是那些能 形成稳定的或者化学可4于性化合物的取 基。这里使用的术语"稳定的"指的是下述一类化合物当将该 4t合物置于允许其发生生产反应、4企测反应、以及优选的还原反 应、纯4匕反应的条件下时，以及将其应用于本专利技术7>开的一种或 一种以上用途时，该化合物不会发生本质上的改变。在某些实施水分或者其他化学活性条件时，在40°C或者更低的温度下保存至 少一周后不会发生本质上改变的化合物。这里使用的术语"烷基，，指的是未分支的或者分支的、直链 烃，所述烃是完全饱和的，并且与所属分子的其他部分是单点连 接的。烷基的具体例子包括，但不局限于，曱基，乙基，异丙基， 正丙基，以及仲丁基。术语"环烷基"指的是完全饱和的、并且与所属分子的其他 部分是单点连接的单环烃。适当的环烷基包括，但不局限于，环 丙基，环丁基，以及环戊烷基。这里使用的术语"不饱和的"指的是具有一个或一个以上不 饱和单元的半力矣。术语"卣化烷基，，指的是发生了一个或一个以上卣素原子取代的烷基。包括全氟化烷基，例如CF3。术语"卤素，，指的是氟，氯，溴，或者碘。这里使用的术语"保护基团"指的是用来临时封锁多官能团 化合物上一个或一个以上需要封锁的活性位点的试剂。在某些实 施方式中，保护基团具有下述性质中的一种或一种以上，优选具 有下述性质中的全部a)高效率的发生选择性反应，使得当一 个或 一 个以上其他活性位点发生反应的时候，#皮保护的物质是稳 定的；以及b)能够高效率的纟皮试剂选择性的去除，而不会^皮坏 再生的官能团。范例性的保护基团在下述文献中有详细描述 Greene, T.W., Wuts， P.G, "Protective Groups in Organic Synthesis" (有才几合成中的保护基团)，第3片反，John Wiley&Sons,纽约1999, 以及该手册的其他版本，上述文献的全部内容在此通过？U本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物，或者该化合物的药物可接受性盐，其中：＊＊＊　　ⅠＲ↑［２］是Ｃ↓［１－３］烷基或者环丙基；Ｒ↑［９］是卤素，Ｃ↓［１－３］烷基，－Ｏ－（Ｃ↓［１－３］烷基），－Ｓ－（Ｃ↓［１－３］烷基），或者ＣＦ↓［３］；以及ｐ是１－２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H宾茨，M莫蒂摩瑞，D弗瑞斯，A鲁瑟福德，
申请(专利权)人：顶点医药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]