特定二氢氧茚吲哚Ａ类似物及其盐和偶联物可有效治疗增殖性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有优异抗肿瘤活性的二氢氧茚吲哚A(diazonamideA)的类似物。 还描述了该化合物的合成途径。
技术介绍
二氢氧茚吲哚A是一种首先从海洋生物D/azo"" a"gw/ato分离的有丝分裂纺 锤体破裂剂。已进行了许多尝试来合成这种化合物及其类似物。PCT公开WO 03/106438描述了一种假定的合成路径；但是，该申请中二氢氧茚吲哚A的结构是 不正确的。美国专利7,022,720 ('720)正确地描述了二氢氧茚吲哚A的结构并描述 了组合利用催化Heck内环化作用，立体-控制的环收縮宾纳科(pinrmcol)重排作用 以及光诱导的内部电子转移导致的吲哚芳基化作用，来合成上述化合物的一些类似 物。提供了一些类似物的一般结构。要求该专利优先权的一份后续申请于2005年 10月31日提交并在以2006/0089397公开，包括这里类似物，即本文所要求的化合 物J的结构。专利'720没有具体描述本专利技术的化合物，该化合物意外地具有强效抗 有丝分裂活性。专利技术概述本专利技术涉及通式如下的化合物(化合物J)及其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 4</formula>本专利技术还涉及包含该化合物和/或其盐的药物组合物，涉及连接稳定剂或耙向 剂的该化合物的修饰形式，以及釆用所述化合物和制剂治疗增殖性疾病，尤其是 Taxol -耐受性癌症的方法。另一方面，本专利技术涉及化合物J及其盐的合成方法。 附图说明图1显示了与二氢氧茚吲哚A、化合物J的羟基化形式、紫杉醇和长春碱相比， 化合物J抑制各种癌细胞株生长的活性。图2显示了化合物J和紫杉醇在PTX10卵巢癌细胞株中药物浓度与存活分数 的图。图3显示了化合物J的药动学曲线。图4 A和4B显示与紫杉醇相比化合物J对HCT116和PC-3细胞异种移植物 的作用。图5A和5B显示化合物J对体内嗜中性粒细胞增殖或细胞计数无影响。 具体实施例方式如下面的实施例中所述，化合物J对某些癌症具有强效抗有丝分裂活性，尤 其是那些耐受TaxolTM的癌症。化合物J可以是游离碱形式，或者可以是药学上可 接受的盐的形式，或所述形式和相应的盐的混合物。合适的盐包括无机酸的盐，例 如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐等，或有机酸加成盐，例如乙酸盐、甲酸 盐、马来酸盐等。此外，化合物J上可偶联靶向剂等分子。所述靶向剂包括抗体或其免疫活性 片段，包括针对肿瘤抗原或受体或肿瘤相关整联蛋白的单链抗体形式，针对这些分 子的肽模拟物等。此外，化合物J上可偶联辅料如聚乙二醇以改变药动学性质。适用于本专利技术的制剂包括例如麦客(Mack)出版公司出版(宾夕法尼亚，伊斯顿) 的最新版《雷明登药物科学》中所述的标准制剂，该书以参考方式结合在本说明书 中。所述制剂包括被设计成用于口服递送、缓释、局部给药、胃肠外给药、或住院 医师或兽医所决定的任何其它合适的给药途径的制剂。所述给药可以是全身性的或 是局部的。合适的运载体或辅料包括脂质体、微球、纳米粒、聚合物基质、缓冲剂 以及技术人员已知的所有制剂。化合物J尤其适用于治疗增殖性疾病，具体是如乳腺、卵巢、结肠、前列腺、 黑色素、胰腺有关的肿瘤和恶性肿瘤、胶质瘤、癌等。包含化合物J和/或其盐和/或其偶联物的制剂也可与其它药物联合使用，例如 其它抗肿瘤药或其它缓解型化合物如有助于营养和总体健康的化合物。用S-2，5-二氧代吡咯烷-l-基-2-羟基-3-甲基丁酸酯处理游离氨基前体可方便地 合成化合物J。这可将游离胺转化为3-甲基-2-羟基丁酰胺(butylate)。本领域技术人员将理解，这种偶联反应也可用2-羟基3-甲基丁酸酯的其它活 性酯形式来实现，例如N-羟基苯并三唑酯、全氟苯基酯、N-羟基苯邻二甲酰亚胺 酯、羧酸与碳二亚胺反应产生的活性酯，以及通常用于将胺酰化形成酰胺键的其它 活性酯；因此，本专利技术提供了通过偶联活化的2-羟基-3-甲基丁酸酯衍生物与上述 胺来制备化合物J的方法，其中，所述2-羟基-3-甲基丁酸酯衍生物的2位羟基可 任选地被保护。胺也可任选地是保护形式，即在吲哚氮或二氢吲哚氮或两种氮上具 有保护基团。羟基合适的保护基团包括酰基、甲硅垸基、吡喃縮醛等。不会与羟 基丁酸酯活性酯反应的胺化合物环上氮原子合适的保护基团包括酰基，例如氨基甲 酸酯或三氟乙酸酯，及甲硅垸基。合适的保护基团及连接和除去它们的方法是本领 域公知的，例如参见T.H. Greene，《有机合成中的保护基团》(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS),第2版。提供下面的实施例是为了阐述而不是限制本专利技术。实施例l-16描述了化合物 J的合成。实施例17-20描述了其生物学活性。实施例1 7-溴代吲哚室温下将2-溴代硝基苯(1.10 kg， 5.45mol)溶解在四氢呋喃(IOL)中。搅拌的 同时，该溶液在-78'C的浴中冷却。当内部温度达到-40。C，以一定的速率加入溴化 乙烯镁(16.3 L， 16.3 mol)，以使加入期间的内部温度维持在-40。C。加入完成后， 从浴中取出反应物并在45分钟的时间内缓升高至-30'C。这需要不时冷却。快速加 入稍冷(约l(TC)的饱和NH4C1水溶液(10 L)来淬灭-3(TC的反应溶液。产生稍许泡 沬。(倒入氯化铵溶液中进行淬灭也是可以的)。这就产生含有一些成凝胶形式的未 溶解镁盐的两相混合物。将混合物搅拌30分钟并分离。水层用四氢呋喃(10L)反萃 取。合并的有机层则在浴温度35'C下减压蒸发，所得深色油吸收到二氯甲烷(5 L) 中并用Na2S04干燥。将混合物过滤并浓縮。对所得物质进行色谱分离，用2%乙 酸乙酯-己烷洗脱，得到米色固体7-溴代吲哚(557g，产率52%)。 ^NMR(CDCb): 与所述结构一致。实施例22-乙酰胺基-3-(7-溴代-lH-吲哚基-3-基)丙酸在配备有搅拌棒、氮气环境、热电偶和冷凝器的5 L三颈圆底烧瓶中加入实施 例l的标题化合物(252.1 g， 1.29 mol)，然后是乙酸(1.5 L)和乙酸酐(760 mL， 8.04 mol)。搅拌20分钟后加入L-丝氨酸(266.9 g， 2.53 mol)。将该混合物搅拌4小时， 然后加热至40。C。大多数固体溶解后，反应加热至9(TC，然后至110。C。然后将 反应物冷却至8(TC，在该温度下搅拌，HPLC监测反应进程。5小时后，色谱图像 中不存在7-溴代吲哚表明反应完全。移除热，将反应物在室温下继续搅拌过夜。加入甲醇(450 mL)，将反应物在约50。C下真空浓縮成厚黑焦油。将甲醇(3 L) 加入到残留物中，剧烈搅拌后大多数残留物形成溶液，留下细小沉淀。在该混合物 中加入H2S04(52.5mL)，将反应物回流搅拌过夜。反应冷却至室温并用四氢呋喃(3 L) 稀释。将溶液倒入含饱和NaHC03水溶液(4 L)的12 L分液漏斗中。用甲基叔丁基 醚(3X4L)萃取混合物。合并有机层并用盐水洗涤，Na2S04上干燥，然后真空浓縮， 得到褐色固体和褐色油的混合物。在粗品中加入二氯甲烷(500 mL)， 一些白色固 体仍未溶解。将这些结晶过本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物及其药学上可接受的盐或偶联物： ＊＊＊ （Ⅰ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P哈瑞，N威廉姆斯，A布戈特，
申请(专利权)人：得克萨斯州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。