化合物制造技术

本发明专利技术涉及抑制Lp‑PLA2活性的新的化合物、其制备方法、包含它们的组合物以及它们在治疗与Lp‑PLA2活性相关的疾病，例如阿尔茨海默病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2014年7月22日在中国知识产权局提及的PCT国际申请PCT/CN2014/000695的优先权，其全部内容在此引入作为参考。
本专利技术涉及新的三环咪唑并-嘧啶酮化合物、其制备方法、用在其制备中的中间体、包含该化合物的药物组合物以及它们在治疗由Lp-PLA2介导的疾病中的用途。
技术介绍
以前被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)为参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。Lp-PLA2随低密度脂蛋白(LDL)移动，并迅速裂解从LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分子(参见，例如ZalewskiA等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25，5，923-31(2005))。Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。已观察到，lysoPC和NEFA引起炎性反应(参见，例如ZalewskiA等人(2005))。先前已经描述了许多的Lp-PLA2抑制剂和/或其用途。(参见例如，公开的专利申请号WO96/13484，WO96/19451，WO97/02242，WO97/12963，WO97/21675，WO97/21676，WO97/41098，WO97/41099，WO99/24420，WO00/10980，WO00/66566，WO00/66567，WO00/68208，WO01/60805，WO02/30904，WO02/30911，WO03/015786，WO03/016287，WO03/041712，WO03/042179，WO03/042206，WO03/042218，WO03/086400，WO03/87088，WO08/048867，US2008/0103156，US2008/0090851，US2008/0090852和WO08/048866)。公开的用途包括治疗涉及内皮功能异常或与其相关的疾病、涉及与Lp-PLA2活性关联的(例如，与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成相关的)脂质氧化的疾病及涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的或者与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加相关的疾病。具体疾病的例子包括动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、缺血和再灌注后损伤、类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症如阿尔茨海默病、各种神经精神疾病如精神分裂症、心肌梗塞、缺血、再灌注损伤、败血症、急性和慢性炎症和牛皮癣。Lp-PLA2抑制剂和/或其用途也在例如PCT公开WO05/003118(及其加拿大同族申请CA2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813和WO2008/141176、JP200188847及美国公开专利申请US2008/0279846A1、US2010/0239565A1和US2008/0280829A1中报道。其他研究者已经研究了与Lp-PLA2及其抑制剂相关的效应。例如，研究数据还表明，LysoPC促进动脉粥样硬化斑块的发展，这最终导致形成坏死核(参见，例如Wilensky等人，CurrentOpinioninLipidology，20，415-420(2009))。此外，Lp-PLA2抑制剂对于动脉粥样硬化斑块成分的效应在加速冠状动脉粥样硬化的糖尿病和高胆固醇血症猪模型中得到证明(参见，例如Wilensky等人，NatureMedicine，10，1015-1016(2008))。这些研究结果进一步证明Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗动脉粥样硬化。其他研究表明，高Lp-PLA2活性与高痴呆症(包括阿尔茨海默病(AD))风险相关(参见，例如VanOijen等人，AnnalsofNeurology，59，139(2006))。也在AD患者中观察到较高的氧化LDL的水平(参见，例如Kassner等人，CurrentAlzheimerResearch，5，358-366(2008)；Dildar等人，AlzheimerDisAssocDisord，24，April-June(2010)；Sinem等人，CurrentAlzheimerResearch，7，463-469(2010))。此外，研究显示，神经炎症存在于AD患者中，且多种细胞毒性的炎性细胞因子在AD患者中上调(参见，例如Colangelo等人，JournalofNeuroscienceResearch，70，462-473(2002)；Wyss-Coray，NatureMedicine，12，Sept.(2006))。研究表明：LysoPC的功能为诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放的促炎症因子(参见Shi等人Atherosclerosis，191，54-62(2007))。因此，这些研究提供了Lp-PLA2的抑制剂可以用于通过抑制Lp-PLA2活性和减少lysoPC的产生而治疗AD的额外的证据。此外，Lp-PLA2抑制剂在糖尿病和高胆固醇血症猪模型中的用途证明：减少了血脑屏障渗漏和大脑淀粉样β蛋白(Aβ)负载(阿尔茨海默病的病理标志)(参见美国专利申请公开2008/0279846)。这一公开描述了Lp-PLA2抑制剂用于治疗与血脑屏障渗漏相关的疾病(包括，例如阿尔茨海默病和血管性痴呆)的几种用途。此外，神经炎症(包括多种细胞毒性细胞因子的释放)为所有神经退行性疾病(包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病等)的共同特征(参见，例如Perry，ActaNeuropathol，120，277-286(2010))。如上所述，Lp-PLA2抑制剂可以减少炎症，例如通过抑制lysoPC产生来减少多种细胞因子的释放(参见例如，Shi等人，Atherosclerosis191，54-62(2007))。因此，抑制Lp-PLA2是神经退行性疾病(包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病等)的潜在治疗方法。除了炎性效应，LysoPC也参与白细胞活化、诱导细胞凋亡和介导内皮功能障碍(参见，例如Wilensky等人，CurrentOpinioninLipidology，20，415–420，(2009))。因此，据认为Lp-PLA2抑制剂可以用于通过减少lysoPC(其可以导致血管炎症的连续循环和活性氧(ROS)产生的增加)的产生而治疗与糖尿病相关的组织损伤。鉴于Lp-PLA2的炎性作用以及局部炎性过程和糖尿病性视网膜病变之间的关联，据推测Lp-PLA2可以用于治疗糖尿病性眼病。青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)为视网膜神经退行性疾病。研究表明：炎症(包括TNF-α信号传导)可以在青光眼和AMD的发病机制中起重要作用(参见，例如Buschini等人，ProgressinNeurobiology，95，14-25(2011)；Tezel，ProgressinBrainResearch，vol.173，ISSN0079-6123，第28章)。因此，考虑到Lp-PLA2抑制剂阻断炎性细胞因子释放的功能本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I‑3)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1选自H、C1‑3烷基和‑C(O)‑C1‑3烷基；且R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，且任选取代有一个‑L‑K取代基，其中L选自C(O)、CH2和S(O)2，和K选自C1‑3烷基、苯基和C3‑6环烷基；或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5‑元饱和杂环，该环任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和‑Y‑Rc，其中Y不存在或选自C(O)、S(O)2、‑C(O)‑C(O)‑和CH2，且Rc选自任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的C1‑5烷基：NR2aR2b、C3‑6环烷基和‑COOH，C1‑3卤代烷基，C1‑3烷氧基，NR3aR3b，‑(CH2)p‑C(O)‑O‑C1‑3烷基，其中p为1、2或3且‑(CH2)p‑任选取代有一个或多个甲基，‑(CH2)q‑C3‑6环烷基，其中q为1、2或3，该环烷基任选取代有NR4aR4b，且该‑(CH2)q‑任选取代有一个或多个甲基，和任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地为H或C1‑3烷基；且R3为H；R4每次出现独立地为H或D；X不存在或选自–O‑，–NH‑，和–N(C1‑3烷基)‑，n为1或2X为‑O‑CH2‑双环[1.1.1]戊基‑CH2‑O‑且n为0；A为未取代的噻吩基，或A为其中R5和R9独立地为H或卤素，Z’为N或CR6，Z为N或CR8，其中R6和R8独立地选自H、CN、卤素、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、‑S(O)2‑C1‑3烷基和‑S(O)‑C1‑3烷基，且V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1‑3烷基，C1‑3卤代烷基和‑S(O)2‑C1‑3烷基，或R7为–Q‑(CH2)m‑W，其中Q为O、N或CH2，m为0或1，且W选自C3‑6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C1‑3卤代烷基、CN、卤素和C1‑5烷基；或当Z或Z’为CR6且V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7‑二氧杂螺[2.6]壬烷，条件是式(I‑3)的化合物不为4‑(((1'‑甲基‑5'‑氧代‑3',5'‑二氢‑1'H‑螺[环丁烷‑1,2'‑咪唑并[1,2‑c]嘧啶]‑7'‑基)氧基)甲基)苄腈，4‑(((1'‑甲基‑5'‑氧代‑3',5'‑二氢‑1'H‑螺[环戊烷‑1,2'‑咪唑并[1,2‑c]嘧啶]‑7'‑基)氧基)甲基)苄腈，或4‑(((1'‑甲基‑5'‑氧代‑3',5'‑二氢‑1'H‑螺[环己烷‑1,2'‑咪唑并[1,2‑c]嘧啶]‑7'‑基)氧基)甲基)苄腈。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.22 CN PCT/CN2014/0006951.式(I-3)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；且R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，且任选取代有一个-L-K取代基，其中L选自C(O)、CH2和S(O)2，和K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，且Rc选自任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的C1-5烷基：NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，NR3aR3b，-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3且-(CH2)p-任选取代有一个或多个甲基，-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3，该环烷基任选取代有NR4aR4b，且该-(CH2)q-任选取代有一个或多个甲基，和任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地为H或C1-3烷基；且R3为H；R4每次出现独立地为H或D；X不存在或选自–O-，–NH-，和–N(C1-3烷基)-，n为1或2X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-且n为0；A为未取代的噻吩基，或A为其中R5和R9独立地为H或卤素，Z’为N或CR6，Z为N或CR8，其中R6和R8独立地选自H、CN、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，且V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中Q为O、N或CH2，m为0或1，且W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；或当Z或Z’为CR6且V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷，条件是式(I-3)的化合物不为4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和、未取代的环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；且R3为H；R4为H；X为O；n为1或2；且A为其中R5和R9独立地为H或卤素，Z’为N或CR6，Z为N或CR8，其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，且V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基，-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中Q为O、N或CH2，m为0或1，且W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基。3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和的环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，且R3为H。4.根据权利要求1至3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5元未取代的、饱和杂环，其不包含其它杂原子环成员，且R3为H。5.根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H。6.根据权利要求1至5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。7.根据权利要求1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。8.根据权利要求1至7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为其中R5和R9独立地为H或F，且R6和R8独立地选自H、CN和F，且R7为–O-W，其中W为5或6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基。9.根据权利要求1至7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为其中R5和R9独立地为H或F，且R6和R8独立地选自H、CN和F，且R7为–O-W，其中W为吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：CF3和CH3。10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有以下结构：其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和环，该环任选包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，且该环没有进一步取代；R5和R9独立地为H或F；R6和R8独立地选自H或F；和W1选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：CF3和CH3。11.化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-4)的结构其中R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；和R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和任选取代有一个-L-K取代基，其中L选自C(O)、CH2和S(O)2，和K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和环，该环任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，且Rc选自任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的C1-5烷基：NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，NR3aR3b，-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3且-(CH2)p-任选取代有一个或多个甲基，-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3，该环烷基任选取代有NR4aR4b，且-(CH2)q-任选取代有一个或多个甲基，和任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，其中R1a、R1b、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：万泽红，张晓敏，王剑，MR森德，ES马纳斯，RA里韦罗，JE佩罗，CE奈普，VK帕特尔，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB