1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用技术

本发明专利技术公开了一种1,2,3‑双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用，以廉价易得的甘氨酸甲酯盐酸盐为基础原料，通过官能团的衍生及转换得到以甘氨酸为构架的二炔化合物，然后在室温条件下以有机叠氮为原料、碘化亚铜为催化剂合成1,2,3‑双三氮唑七元环化合物，并对该类双三氮唑化合物及其衍生物为底物发展了合成1,2,3‑双三氮唑衍生物的系列方法。本发明专利技术为click反应提供了多种新型的高效、简单易得的配体催化剂，作为配体加速反应效果明显，具有非常实际的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于功能结构分子的合成
，具体涉及一种1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用。
技术介绍
从2002年Sharpless和Medal工作小组分别报道铜催化作用下叠氮和末端炔可以生成三氮唑的五元环（click反应）以来，click反应在生物化学的各个方面都得到了非常快速的发展与应用。为了提高click反应的生物相容性、减少Cu(I)对活细胞的毒化作用，当今点击化学工作的两个重要研究领域：一个是无铜催化的SPAAC反应，另一个是能与一价铜离子配位并且起促进作用的配体化合物。配体在加速促进click反应的同时对减少铜离子对细胞的毒性有着非常良好的作用。1,2,3-双三氮唑配体化合物属于一价铜配位配体的一类，无论是在普通的有机反应体系还是生命体系中，在做为配体催化剂在催化加速click反应方面都有着十分重要的应用。近年来，虽然有一价铜配体化合物被相继的报道出来，但对于click反应的广泛应用来说，对配体的研究与发展需求还远远不够。以往关于这类配体的合成，其合成的条件往往需要昂贵反应原料，难以大量合成且反应条件较为苛刻。更重要的是，在合成这类配体的时候，往往需要更为昂贵的金属配体来作为催化剂促进目标配体化合物的合成，反应条件不经济，不便于大量合成。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种原料来源广泛、成本低廉且工艺简单的1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法，该1,2,3-双三氮唑类配体可以在CuAAC反应中作为配体，大大提高CuAAC反应的反应速率，具有配体催化剂的用途。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，1,2,3-双三氮唑类配体，具有如下结构： ，其中R为羟基、氨基、烷基氨基或芳基氨基，R1为烷基、芳基、五元糖基或核苷基。进一步优选，所述的烷基氨基中的烷基为C1-4的直连烷基或支链烷基，芳基氨基中的芳基为苯基或取代苯基，所述的烷基为苄基或C1-4的直连烷基或支链烷基，芳基为苯基或取代苯基。本专利技术所述的1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法，具体步骤为：(1)甘氨酸甲酯二炔的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔、质量浓度为37％的甲醛水溶液、碳酸氢钠和氯化亚铜，将反应容器置于恒温水浴中于35℃持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后柱色谱得到甘氨酸甲酯TMS-二炔纯品，然后以四氢呋喃为溶剂，将四丁基氟化铵和甘氨酸甲酯TMS-二炔于常温进行反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔纯品，(2)甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔、苄基叠氮、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和碘化亚铜，常温下持续搅拌反应，整个反应过程中用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物纯品，(3)1,2,3-双三氮唑类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和胺类化合物溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室温持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑类配体，进一步优选，步骤（1）中所述的甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔和甲醛的摩尔比为1:2.5:2.5，碳酸氢钠与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四丁基氟化铵与甘氨酸甲酯TMS-二炔的摩尔比为2.5:1；步骤（2）中所述的甘氨酸甲酯二炔与苄基叠氮的摩尔比为1:2，碘化亚铜与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为0.1:1，N,N-二异丙基乙基胺与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为1.2:1；步骤（3）中所述的胺类化合物溶液为一水合氨、甲胺、乙胺、丙胺或丁胺的甲醇溶液，碱类化合物溶液为氢氧化锂的甲醇溶液、氢氧化锂的二甲基甲酰胺溶液或氢氧化锂的水溶液，胺类化合物或碱类化合物与甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物的摩尔比为3:1。本专利技术所述的1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法，具体步骤为：(1)甘氨酸甲酯二炔的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔、质量浓度为37％的甲醛水溶液、碳酸氢钠和氯化亚铜，将反应容器置于恒温水浴中于35℃持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后柱色谱得到甘氨酸甲酯TMS-二炔纯品，然后以四氢呋喃为溶剂，将四丁基氟化铵和甘氨酸甲酯TMS-二炔于常温进行反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔纯品，(2)甘氨酸甲酯二炔衍生物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔和胺类化合物溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室温持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔衍生物，(3)1,2,3-双三氮唑类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔衍生物、叠氮类化合物、N,N-二异丙基乙基胺和碘化亚铜，常温下持续搅拌反应，整个反应过程中用 TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑类配体，进一步优选，步骤（1）中所述的甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔和甲醛的摩尔比为1:2.5:2.5，碳酸氢钠与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四丁基氟化铵与甘氨酸甲酯TMS-二炔的摩尔比为2.5:1；步骤（2）中所述的胺类化合物溶液为一水合氨、甲胺、乙胺、丙胺或丁胺的甲醇溶液，碱类化合物溶液为氢氧化锂的甲醇溶液、氢氧化锂的二甲基甲酰胺溶液或氢氧化锂的水溶液，胺类化合物或碱类化合物与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为3:1；步骤（3）中所述的甘氨酸甲酯二炔衍生物与叠氮类化合物的摩尔比为1:2，碘化亚铜与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为0.1:1，N,N-二异丙基乙基胺与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为1.2:1。本专利技术所述的1,2,3-双三氮唑类配体在CuAAC反应中的应用。进一步优选，所述的1,2,3-双三氮唑类配体在CuAAC反应合成香豆素中的应用，具体过程为：在反应容器中依次加入香豆素叠氮、炔丙醇、硫酸铜、1,2,3-双三氮唑类配体和抗坏血酸钠，常温下于水和二甲基亚砜的磷酸缓冲液中混合搅拌反应，TLC监测原料反应完全后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为95%。本专利技术为click反应提供了多种新型的高效、简单易得的配体催化剂，作为配体加速反应效果明显，且具有非常实际的用途。与现有技术相比具有以下优点：1、为click反应配体催化剂提供了一种新的构架与合成思路，拓展了click反应配体的门类；2、首次以氨基酸为基础构架合成click配体，甘氨酸甲酯盐酸盐来源广泛，已经实现工业化生产，价格非常低廉；3、反应所采用的催化剂碘化亚铜，价格要低廉的多，简单易得，避免了以往合成多三氮唑构架配体所需的昂贵金属配体为催化剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1,2,3‑双三氮唑类配体，其特征在于具有如下结构：，其中R为羟基、氨基、烷基氨基或芳基氨基，R1为烷基、芳基、五元糖基或核苷基。

【技术特征摘要】
1.1,2,3-双三氮唑类配体，其特征在于具有如下结构：，其中R为羟基、氨基、烷基氨基或芳基氨基，R1为烷基、芳基、五元糖基或核苷基。2.根据权利要求1所述的1,2,3-双三氮唑类配体，其特征在于：所述的烷基氨基中的烷基为C1-4的直连烷基或支链烷基，芳基氨基中的芳基为苯基或取代苯基，所述的烷基为苄基或C1-4的直连烷基或支链烷基，芳基为苯基或取代苯基。3.一种1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）甘氨酸甲酯二炔的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔、质量浓度为37%的甲醛水溶液、碳酸氢钠和氯化亚铜，将反应容器置于恒温水浴中于35℃持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后柱色谱得到甘氨酸甲酯TMS-二炔纯品，然后以四氢呋喃为溶剂，将四丁基氟化铵和甘氨酸甲酯TMS-二炔于常温进行反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔纯品；（2）甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔、苄基叠氮、N,N-二异丙基乙基胺和碘化亚铜，常温下持续搅拌反应，整个反应过程中用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后用硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物纯品；（3）1,2,3-双三氮唑类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和胺类化合物溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室温持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后用硅胶柱色谱分离得到目标产物甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑类化合物。4.根据权利要求3所述的1,2,3-双三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔和甲醛的摩尔比为1:2.5:2.5，碳酸氢钠与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四丁基氟化铵与甘氨酸甲酯TMS-二炔的摩尔比为2.5:1；步骤（2）中所述的甘氨酸甲酯二炔与苄基叠氮的摩尔比为1:2，碘化亚铜与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为0.1:1，N,N-二异丙基乙基胺与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为1.2:1；步骤（3）中所述的胺类化合物溶液为一水合氨、甲胺、乙胺、丙胺或丁胺的甲醇溶液，碱类化合物溶液为氢氧化锂的甲醇溶液、氢氧化锂的二甲基甲酰胺溶液或氢氧化锂的水溶液，胺类化合物或碱类化合物与甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物的摩尔比为3:1。5.一种1,2,3-双三氮唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：李凌君，尚同鹏，黄申龙，朱安莲，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41