杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供了具有优良的PKC抑制作用的化合物或其盐，用作免疫疾病、炎性疾病等等的预防或治疗剂。式(I)所代表的化合物，其中，每个符号如说明书所述，或其盐，具有优良的PKC抑制作用，用作免疫疾病、炎性疾病等等的预防或治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】[
]本专利技术涉及具有蛋白激酶C(在本说明书中，有时缩写为“PKC”)抑制作用并且用于治疗免疫疾病、炎性疾病等等的杂环化合物，含有所述杂环化合物的药物组合物，等等。(本专利技术的背景)在免疫系统中，T细胞作为获得性免疫机理的一部分，对于消除外来抗原，例如，病毒、细菌等等，以及癌症起到重要作用。另一方面，众所周知，T细胞的过度活化与自身免疫疾病的发作有关，并且对于人体产生不良反应，例如，移植排斥，等等。因此，对于这些疾病，T细胞被认为是有希望的治疗靶向(非专利文献1)。在日本，抑制T细胞活化的药物钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司和环孢菌素A)已经被批准为器官移植排斥的预防或治疗药物，例如，肾脏移植、肝移植、心脏移植、肺移植、胰腺移植、小肠移植，等等，以及骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、贝切特氏病、斑块性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、牛皮癣性红皮病、牛皮癣性关节炎、再生障碍性贫血、单纯的红细胞发育不全、肾病综合症、全身性重症肌无力、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等等疾病的预防或治疗药物，从这个事实也可以明显第得出这个结论(非专利文献2和3)。众所周知，PKC家族包括至少12种亚型，并且在各个组织中表达。由于PKC家族在免疫活性细胞(例如，T细胞、B细胞、巨噬细胞，等等)中表达，并且在各种免疫反应中起重要作用，所以，可以假定它与免疫疾病和炎性疾病有关(非专利文献4)。在这个家族中，PKC-θ是在T细胞中选择性表达，将对于T细胞受体的刺激传导到细胞中，是在T细胞的活化中起重要作用的磷酸化酶。已知的是，抑制PKC-θ，可以抑制T细胞的活化(非专利文献5)，并且据报道，缺乏PKC-θ的小鼠对于多发性硬化模型、炎性肠疾病模型、移植物抗宿主疾病模型、类风湿性关节炎模型和哮喘模型具有耐受性(非专利文献6-8)。由上可知，PKC(例如，PKC-θ)抑制剂成为器官移植排斥(例如，肾脏移植、肝移植、心脏移植、肺移植、胰腺移植、小肠移植，等等)、骨髓移植排斥的预防或治疗药物，各种以及各种免疫疾病和炎性疾病的预防或治疗药物，例如，移植物抗宿主病、贝切特氏病、斑块牛皮癣、脓疱性牛皮癣、牛皮癣性红皮病、牛皮癣性关节炎、再生障碍性贫血、单纯的红细胞发育不全、肾病综合症、全身性重症肌无力、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、哮喘，等等。结构与本说明书所描述的化合物相似的化合物的例子包括下列化合物。(1)下式所代表的化合物∶其中R1是-NR9R10-、-NR9COR9-、-S(O)nR12-等等(R9、R10和R12各自独立地是C3-6环烷基、C4-7环烷基烷基，n是0-2)、氰基、C1-4卤代烷基，等等，或C1-6烷基、C3-6环烷基，等等，(各自任选被下列取代：-NR9R10-、-NR9COR9-、-S(O)nR12-等等)；A1和A2各自独立地是N或CR5；W是＝O、＝S、-H或(-H,-H)；X是N或CR1；Y是-C(RY)2-、-N-RY-等等(RY是H，等等)；R2是H、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基，等等；B是R3、NHR3，等等；R3是C1-10烷基，等等；R4是H、-OR10、-COR9、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，等等；R5是H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-6环烷基，等等(专利文献1)。(2)下式所代表的化合物∶其中B是任选取代的6元芳香杂环，等等；C是任选取代的3-8元单环(具有0-3个杂原子)、任选取代的C8-12双环(具有0-5个杂原子)；R1和R2各自独立地是H、卤素、-OR'(R'是H、C1-6烷基(任选被-OR、-N(R)2、氰基、氧代等等取代))、氰基、C1-10脂肪族化合物(任选被卤素、-OR、-N(R)2、氰基等等取代)，等等(专利文献2)。(3)下式所代表的化合物∶其中B是任选取代的5元芳香杂环，等等；R1和R2各自独立地是H、卤素、-OR'、氰基、C1-10脂肪族化合物(任选被卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)、C3-8脂环族化合物(任选被卤素、-OR、-N(R)2、氰基、氧代、C1-6烷基(任选被卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)取代，等等)，等等；X是C或N；RX不存在，或是H；C是任选取代的3-8元单环(具有0-3个杂原子)、任选取代的C8-12双环(具有0-5个杂原子)；R是H或C1-6烷基；R'是H或C1-6烷基(任选被卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)(专利文献3)。(4)下式所代表的化合物∶其中B是任选取代的6元芳香杂环，等等；R1和R2各自独立地是H、卤素、-OR'、氰基、C1-10脂肪族化合物(任选被卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)、C3-8脂环族化合物(任选被卤素、-OR、-N(R)2、氰基、氧代、C1-6烷基等等取代)，等等；R3不存在，或是H、C1-6烷基(任选被卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)；R4是任选取代的C1-10脂肪族化合物、任选取代的3-8元单环(具有0-3个杂原子)、任选取代的C8-12双环(具有0-5个杂原子)；R是H或C1-6烷基；R'是H或C1-6烷基(任选被卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)；Q是N、O或S(专利文献4)。(5)下式所代表的化合物∶其中B是任选取代的5元芳香杂环，等等；R1和R2各自独立地是H、卤素、-OR'、氰基、C1-10脂肪族化合物(任选被卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)、C3-8脂环族化合物(任选被卤素、-OR、-N(R)2、氰基、氧代、C1-6烷基(任选被卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)取代，等等)；R3不存在，或是H、C1-6烷基(任选被卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)；R4是任选取代的C1-10脂肪族化合物、任选取代的3-8元单环(具有0-3个杂原子)、任选取代的C8-12双环(具有0-5个杂原子)；Q是N、O或S；RX不存在，或是H(专利文献5)。(6)下式所代表的化合物∶其中X1是CH或N；X2是C或N；Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-；Y2是-(CR8aR8b)p-Z2-(CR9aR9b)q-；Y3是-(CR10aR10b)r-Z3-(CR11aR11b)s-；Y4是-(CH2)t-Z4-；Z1-Z3各自独立地是键、O、S、C(O)，等等；Z4是键、O或N；m、n、p、q、r和s各自独立地是0-6；t是0-2；R6a-R11b各自独立地是键、H、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基；R1、R2和R3各自独立地是H、卤素、烷氧基、氰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基；R4是H、O，等等；R5和R13各自独立地是H、卤素、OH、低级烷基，等等；R14不存在，或是任选取代的低级环烷基、任选取代的苯基，等等(专利文献6)。(7)下式所代表的化合物∶其中X1是CH或N；X2是CR13或N；Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-；Y2是-(CR8aR8b)p-Z2-(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所代表的化合物∶其中Z是N或CR1；R1是氢原子或取代基；R2是取代基；R3是氢原子或取代基；R4是氢原子或取代基，或与R3一起任选形成任选取代的环；环A是任选进一步取代的苯环，或任选进一步取代的5元或6元芳香杂环；环B是任选进一步取代的5元或6元芳香杂环，或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.24 JP 2014-0609271.式(I)所代表的化合物∶其中Z是N或CR1；R1是氢原子或取代基；R2是取代基；R3是氢原子或取代基；R4是氢原子或取代基，或与R3一起任选形成任选取代的环；环A是任选进一步取代的苯环，或任选进一步取代的5元或6元芳香杂环；环B是任选进一步取代的5元或6元芳香杂环，或其盐。2.按照权利要求1的化合物，其中Z是N或CR1；R1是氢原子或卤素原子；R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烷基氧基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C6-14芳氧基、任选取代的非芳香杂环基团、任选取代的非芳香杂环基-氧基或任选取代的单或二-C1-6烷基氨基；R3是氢原子、卤素原子、氰基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的非芳香杂环基团或任选取代的7至10元交联的杂环基团；R4是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷基-羰基氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的非芳香杂环基团或任选取代的芳香杂环基团；或R4和R3结合形成非芳香杂环或芳香杂环，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：任选取代的C1-6烷基、氧代、任选取代的C1-6烷基-羰基和任选取代的C1-6烷基磺酰基；环A是任选进一步取代的苯环，或吡啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个任选进一步被取代；环B是呋喃环、咪唑环、吡唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环或吡嗪环，每个任选进一步被取代；或其盐。3.按照权利要求2的化合物，其中，Z是N或CR1；R1是氢原子、氟原子或溴原子；R2是(1)C1-6烷基，(2)任选被1-5个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-6烷基-羰基氧基和三-C1-6烷基甲硅烷基-氧基，(3)C3-10环烷基，(4)任选被1-5个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基氧基：二-C1-6烷基氨基和非芳香杂环基团，(5)C6-14芳基，(6)C6-14芳氧基，(7)非芳香杂环基团，(8)任选被C1-6烷基取代的非芳香杂环基-氧基，或(9)任选被C6-14芳基取代的单或二-C1-6烷基氨基；R3是(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)羟基，(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子、C3-10环烷基和氨基，(6)C2-6烯基，(7)C3-10环烷基，(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子、C1-6烷氧基和氨基，(9)C3-10环烷基氧基，(10)氨基，(11)任选被单或二-C1-6烷基氨基取代的单或二-C1-6烷基氨基，(12)(C1-6烷基)(3至14元非芳香杂环基)氨基，(13...

【专利技术属性】
技术研发人员：塚本彻哉，中田善久，望月伦代，高井隆文，汤川智也，盐川善右，加藤泰祐，瀬藤正记，佐藤步，汤川猛史，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP