用于治疗过敏和炎性疾病的方法和组合物技术

本文描述了使用Th2途径的免疫调节剂用于治疗过敏性和炎性疾病的治疗方法。本发明专利技术的内容涉及用于降低有其需要的受试者的Th2‑型细胞应答的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的可操作地连接到TLR激动剂的抗‑Dectin‑1抗体或其抗原结合片段。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景本申请要求2014年6月2日提交的第62/006,575号美国临时专利申请的优先权的权益，通过引用将其整体并入本文。本专利技术是在国立卫生研究院授予的批准号为1R21AI101810-01的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。1.专利
总地来说，本专利技术涉及医药领域。更具体地，其涉及用于治疗有其需要的受试者的致病性或增强的Th2型细胞应答的药物组合物。2.背景在美国，哮喘和过敏性疾病，例如过敏性鼻炎(枯草热)、食物过敏和特应性皮炎(湿疹)对于所有年龄组都是常见的。例如，哮喘影响超过1700万的成人和超过700万的儿童。枯草热、呼吸道过敏和其他过敏影响约10％的18岁以下的儿童。此外，食物过敏影响估计5％的5岁以下的儿童和4％的5至17岁的儿童和成人。过敏是免疫系统的超敏障碍。症状包括红眼、瘙痒、流鼻涕、湿疹、荨麻疹或哮喘发作。过敏可以在例如哮喘的病症中起主要作用。在一些人中，对环境或膳食过敏原或药物的严重过敏可能导致危及生命的反应，称为过敏反应。食物过敏和对螫人昆虫如黄蜂和蜜蜂的毒液的反应更常与这些严重反应相关联。并非所有的反应或不耐受都是过敏的形式。当人的免疫系统对环境中通常无害的物质作出反应时，发生过敏反应。过敏原诱导的致病性免疫应答是多种类型的过敏性疾病的主要原因，包括过敏性特应症和皮炎、过敏性鼻炎和过敏性哮喘。这样的过敏性免疫障碍的病理生理学是复杂的，并且通常与几种因素相关，例如遗传易感性、年龄、过敏原暴露的途径和剂量。过敏反应是独特的，因为某些被称为肥大细胞和嗜碱性粒细胞的白细胞被一类被称为免疫球蛋白E(IgE)的抗体过度激活。该反应导致炎性应答，其可以从不舒服到危险。过敏的治疗包括避免已知的过敏原、非特异性调节免疫系统的甾体化合物和减轻症状的药物，如抗组胺剂和减充血剂。许多这些药物是口服的，但用于治疗过敏反应的肾上腺素是注射的。非特异性免疫抑制剂的使用可以减轻过敏反应，但也可能损害宿主对病原性感染的免疫力。此外，诸如抗组胺剂的药物可以用于减轻过敏性应答的症状，但可能仅作用有限的持续时间或仅对于一部分群体起作用。因此，本领域对用于治疗过敏性应答的有效的特异性疗法存在需求。专利技术概述本专利技术通过提供使用用于治疗过敏和炎性疾病的Th2途径的免疫调节剂的治疗方法满足了本领域的上述需要。本专利技术的内容涉及用于降低有其需要的受试者的Th2-型细胞应答的方法，包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接TLR激动剂的抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段。术语“可操作地连接”是指其中两种组分在靶位点处结合之前组合以形成活性复合物的情况。例如，缀合于粘连蛋白-锚定蛋白复合物的一半的抗体与复合于粘连蛋白-锚定蛋白复合物的另一半的TLR通过粘连蛋白和锚定蛋白分子的复合可操作地连接。术语“可操作地连接”也意指将两个分子缀合在一起的共价键或化学键。另一个方面涉及用于降低有其需要的受试者的IgE水平的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到TLR激动剂的抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段。其他方面涉及用于预防或治疗有其需要的受试者的过敏性障碍的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到TLR激动剂的抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段。过敏性障碍可以是特征为具有升高的或致病的Th2-型细胞应答或升高的IgE水平的过敏性障碍。TLR激动剂可以是本文所描述的或本领域已知的TLR激动剂。在某些实施方案中，TLR激动剂选自TLR2、TLR7或TLR8激动剂。在一个实施方案中，TLR激动剂为TLR2激动剂。在另一个实施方案中，TLR激动剂为Pam3CSK4。在其他实施方案中，TLR激动剂是TLR7或TLR8激动剂。在一些实施方案中，TLR7或TLR8激动剂选自ssRNA和R848。在一些实施方案中，TLR激动剂缀合于抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段。在另外的实施方案中，TLR激动剂化学缀合于抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段。Pam3CSK4是合成的三酰脂肽(LP)，其模拟细菌LP的酰化氨基末端。Pam3CSK4是促炎转录因子NF-κB的有效激活剂。激活通过TLR2和TLR1之间的相互作用介导，TLR2和TLR1识别具有三个脂肪酸的LP，其为细菌LP的结构特征。Pam3CSK4的化学名称为N-棕榈酰基-S-[2,3-双(棕榈酰氧基)-(2RS)-丙基]-[R]-半胱氨酰基-[S]-丝氨酰基-[S]-赖氨酰基-[S]-赖氨酰基-[S]-赖氨酰基-[S]-赖氨酸。在本文中和本领域中，Pam3CSK4有时也被称为“Pam3”。在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段特异性结合dectin-1并通过dectin-1激活细胞。在另外的实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人dectin-1并激活人dectin-1。在人中，Dectin-1是由CLEC7A基因编码的蛋白。该基因编码C-型凝集素/C-型凝集素样结构域(CTL/CTLD)超家族的成员。编码的糖蛋白是具有细胞外C-型凝集素样结构域折叠和具有基于免疫受体酪氨酸的激活基序的胞浆结构域的小的II型膜受体。它充当识别来自真菌和植物的各种β-1,3-连接的和β-1,6-连接的葡聚糖的模式识别受体，并且以这种方式在固有免疫应答中起作用。在髓样树突细胞、单核细胞、巨噬细胞和B细胞上发现表达。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段特异性结合并激活在抗原递呈细胞上的dectin-1。在另外的实施方案中，抗原递呈细胞是树突细胞。在再另一些实施方案中，树突细胞在血液、外周血中，是真皮树突细胞、是髓样树突细胞，是分泌IL-12的树突细胞或是mDC-1细胞。Dectin-1是跨膜蛋白，其包含在它的细胞内尾部中的基于免疫受体酪氨酸激活(ITAM)样基序(其涉及细胞激活)和在细胞外区域中的单一C-型凝集素样结构域(糖类识别结构域，CRD)(其识别在T细胞上的β-葡聚糖和内源性配体)。所述CRD通过茎区与膜分离。CLEC7A在茎区中包括推定的N-连接的糖基化位点。在另外的实施方案中，Dectin-1抗体缀合物或其抗原结合片段包括与SEQIDNO:1-12中任一个的Dectin-1抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中可推导的任何范围)相同或相似的氨基酸序列。在另外的实施方案中，Dectin-1抗体缀合物或其抗原结合片段包括可变区，所述可变区包括与SEQIDNO:2、4、6、8、10和12中任一个的Dectin-1抗体缀合物抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中可推导的任何范围)相同或相似的氨基酸序列。在另外的实施方案中，抗体包括具有对应于SEQIDNO:13-30中任一个的氨基酸序列的CDR。在另外的实施方案中，Dectin-1抗体缀合物或其抗原结合片段包括与SEQIDNO:1、3、5、7、9和11中的任一个的Dectin-1抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中可推导的任何范围)相同或相似的重链或轻链氨基酸序列。在某些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗有其需要的受试者的过敏性障碍的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的缀合于Pam3CSK4的抗‑Dectin‑1抗体或其抗原结合片段。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.02 US 62/0065751.一种用于预防或治疗有其需要的受试者的过敏性障碍的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的缀合于Pam3CSK4的抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段。2.一种用于预防或治疗有其需要的受试者的过敏性障碍的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的可操作地连接到TLR激动剂的抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段。3.权利要求2所述的方法，其中所述TLR激动剂选自TLR2、TLR7和TLR8激动剂。4.权利要求3所述的方法，其中所述TLR激动剂是TLR2激动剂。5.权利要求4所述的方法，其中所述TLR2激动剂是Pam3CSK4。6.权利要求3所述的方法，其中所述TLR激动剂是TLR7或TLR8激动剂。7.权利要求6所述的方法，其中所述TLR激动剂选自ssRNA和R848。8.权利要求2-7中任一项所述的方法，其中所述TLR缀合于抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段。9.权利要求1或8所述的方法，其中所述TLR化学缀合于抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段。10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合dectin-1并激活dectin-1。11.权利要求10所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合并激活在抗原递呈细胞上的dectin-1。12.权利要求11所述的方法，其中所述抗原递呈细胞是树突细胞。13.权利要求12所述的方法，其中所述树突细胞在血液中。14.权利要求13所述的方法，其中所述树突细胞在外周血中。15.权利要求12所述的方法，其中所述树突细胞是真皮树突细胞。16.权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述树突细胞是髓样树突细胞。17.权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述树突细胞分泌IL-12。18.权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述树突细胞是mDC-1细胞。19.权利要求10-18中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段结合人dectin-1。20.权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段是人抗体、人源化抗体、重组抗体、嵌合抗体、抗体衍生物、镶饰抗体、双特异抗体、单克隆抗体或多克隆抗体。21.权利要求20所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。22.权利要求20所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。23.权利要求20所述的方法，其中所述抗体是小鼠/人嵌合抗体。24.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述抗体包括可变区，所述可变区包括选自SEQIDNO:2、4、6、8、10和12的序列的氨基酸序列。25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述抗体包括具有对应于SEQIDNO:13-30中任一个的氨基酸序列的CDR。26.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述抗体包括重链和轻链，所述重链包括具有对应于SEQIDNO:13-15的氨基酸序列的CDR，所述轻链具有对应于SEQIDNO:16-18的氨基酸序列。27.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述抗体包括重链和轻链，所述重链包括具有对应于SEQIDNO:19-21的氨基酸序列的CDR，所述轻链具有对应于SEQIDNO:22-24的氨基酸序列。28.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述抗体包括重链和轻链，所述重链包括具有对应于SEQIDNO:25-27的氨基酸序列的CDR，所述轻链具有对应于SEQIDNO:28-30的氨基酸序列。29.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述抗体包括具有选自SEQIDNO:1、3、5、7、9和11的序列的氨基酸序列的重链或轻链。30.权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段包括γ4恒定区。31.权利要求30所述的方法，其中所述γ4恒定区包括在残基235处的亮氨酸被谷氨酸替换。32.权利要求30或31所述的方法，其中所述γ4恒定区包括在铰链区中的残基228处的丝氨酸被脯氨酸替换。33.权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。34.权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者患有2型糖尿病或处在患上2型糖尿病的风险中。35.权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者具有过敏性障碍。36.权利要求35所述的方法，其中所述过敏性障碍是TH2-介导的过敏性障碍。37.权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者具有TH2介导的炎性障碍。38.权利要求37所述的方法，其中所述TH2介导的炎性障碍选自例如哮喘、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎、嗜酸粒细胞性肺炎、肺炎、炎性肠病、特应性皮炎、特应症、过敏、过敏性鼻炎、特发性肺纤维化、硬皮病、肺气肿、乳腺癌和溃疡性结肠炎。39.权利要求38所述的方法，其中所述TH2介导的炎性障碍是乳腺癌。40.权利要求38所述的方法，其中所述TH2介导的炎性障碍是溃疡性结肠炎。41.权利要求35或36所述的方法，其中所述可操作地连接到TLR激动剂的抗体或其抗原结合片段在过敏性反应发作之前给予。42.权利要求35或36所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段在过敏性反应发作之后给予。43.权利要求1-42中任一项所述的方法，其中以有效增加所述受试者中的Th1、Th17和Treg细胞中的一种或多种的量给予所述可操作地连接到TLR激动剂的抗-Dectin-1抗体或其抗原结合片段。44.权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述抗体通过皮内注射给予。45.权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述抗体通过静脉内注射给予。46.权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段还包括修饰。47.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是在VH和/或VLCDR1、CDR2和/或CDR3区内的保守的氨基酸突变。48.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是在Fc铰链区中的保守的氨基酸突变。49.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是聚乙二醇化。50.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是缀合于血清蛋白。51.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是缀合于人血清白蛋白。52.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是缀合于可检测的标记。53.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是缀合于诊断试剂。54.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是缀合于酶。55.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是缀合于荧光、发光或生物发光材料。56.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是缀合于放射性材料。57.权利要求46所述的方法，其中所述修饰是缀合于治疗剂。58.权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述抗体以药物组合物给予。59.权利要求58所述的方法，其中所述药物组合物不包含抗原或过敏原。60.权利要求58所述的方法，其中所述药物组合物基本上由可操作地连接到TLR激动剂的抗-dectin-1抗体或其抗原结合片段组成。61.权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段未缀合于抗原。62.权利要求1-61中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴相坤，B·凯恩，G·祖拉夫斯基，
申请(专利权)人：贝勒研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US