用于治疗急性成淋巴细胞性白血病的抗CD38抗体制造技术

本公开涉及使用抗CD38抗体的组合疗法。具体地讲，本公开提供了使用抗CD38抗体治疗患有急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的受检者的方法，其中所述抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤ALL细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及采用抗CD38抗体治疗急性成淋巴细胞性白血病的方法。
技术介绍
CD38是多功能蛋白，其功能表现为受体介导的粘附和信号传导，以及经由其胞外酶活性介导钙动员，催化环状ADP核糖(cADPR)和ADPR的形成。CD38介导淋巴细胞的细胞因子分泌和激活以及增殖(Funaro等人，JImmunol145:2390-6,1990；Terhorst等人，Cell771-80,1981；Guse等人，Nature398:70-3,1999)。CD38还经由其NAD糖水解酶活性来调节细胞外NAD+水平，这牵涉到调整调节性T细胞区室(Adriouch等人，14:1284-92,2012；Chiarugi等人，NatureReviews12:741-52,2012)。除了经由Ca2+进行的信号传导之外，CD38信号传导还经由与T细胞和B细胞上的抗原-受体复合物或其它类型受体复合物(例如MHC分子)的交互应答而发生，从而CD38不仅参与若干细胞应答，而且参与IgG1的转换和分泌。CD38是造血细胞(诸如髓质胸腺细胞、活化T细胞和B细胞、静息NK细胞和单核细胞、淋巴结生发中心成淋巴细胞、血浆B细胞、滤泡内细胞和树突细胞)上表达的II型跨膜糖蛋白。一部分正常骨髓细胞、特别是前体细胞以及脐带细胞是CD38阳性的。除了淋巴前体细胞之外，CD38还在红细胞和血小板上表达，并且表达还见于一些实体组织，诸如肠、脑、前列腺、骨骼和胰腺。成熟静息T细胞和B细胞表达有限的乃至不表达表面CD38。CD38还在多种恶性血液病中表达，包括多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤，诸如B细胞慢性淋巴细胞白血病、T细胞和B细胞急性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变性、套细胞淋巴瘤、幼淋巴细胞/髓细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、NK细胞白血病和浆细胞白血病。CD38在不同起源的上皮/内皮细胞上的表达已有描述，包括前列腺中的腺上皮细胞、胰腺中的胰岛细胞、腺体(包括腮腺)中的导管上皮细胞、支气管上皮细胞、睾丸和卵巢中的细胞，以及结直肠腺癌中的肿瘤上皮细胞。可涉及CD38表达的其它疾病包括例如肺部支气管上皮癌、乳腺癌(由乳腺导管和小叶中的上皮层恶性增殖演变而来)、由β细胞演变而来的胰腺肿瘤(胰岛瘤)、从肠上皮细胞演变而来的肿瘤(例如，腺癌和鳞状细胞癌)、前列腺中的癌，以及睾丸中的精原细胞瘤和卵巢癌。在中枢神经系统中，成神经细胞瘤表达CD38。急性成淋巴细胞性白血病(ALL)以受损的早期淋巴发育为特征，被分类为B细胞或T细胞ALL。伯基特淋巴瘤(“成熟B细胞淋巴瘤”)也被分类为ALL。ALL的发病数为每年新增约6000例，或大约50,000人中有1例。遗传和环境因素都可导致ALL，且已鉴定出若干染色体重排和亚显微遗传变化(Inaba等人，Lancet381:1943-55,2013)。患有ALL的儿童对疗法的总体响应率为约80％，而患有ALL的成人则为约45％-60％。遗憾的是，复发性ALL预后不良。因此，仍然需要有效的ALL疗法。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案是治疗患有急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的受检者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体，该抗CD38抗体与包含SEQIDNO:4的重链可变区(VH)和SEQIDNO:5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38，其中抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤ALL细胞。附图说明图1示出了在疾病的ALL患者肿瘤模型(ALL7015模型)中达雷木单抗(daratumumab)的疗效。用平均值±SEM绘制图形；对于每个时间点，仅在研究中有80％或更多动物(每个群组至少8只动物)时才绘制平均值±SEM(最初每个群组有10只小鼠)。Y轴示出了以人CD45+细胞除以活细胞的％所测得的肿瘤负荷百分比。图2示出了在疾病的ALL患者肿瘤模型(ALL7043模型)中达雷木单抗的疗效。用平均值±SEM绘制图形；对于每个时间点，仅在研究中有80％或更多动物(每个群组至少8只动物)时才绘制平均值±SEM(最初每个群组有10只小鼠)。图3示出了在ALL细胞系肿瘤异种移植模型(NALM-6模型)中达雷木单抗及达雷木单抗与长春新碱的组合的疗效。将动物分成四个处理组，并施用10mg/kg达雷木单抗、0.5mg/kg长春新碱或者达雷木单抗与长春新碱的组合。相对于肿瘤接种后的天数绘制中位存活时间。具体实施方式“CD38”是指人CD38蛋白(别名：ADP核糖基环化酶1、cADPr水解酶1、环ADP核糖水解酶1)。人CD38具有SEQIDNO:1所示的氨基酸序列。如本文所用，术语“抗体”含义广泛且包括：免疫球蛋白分子，包括多克隆抗体；单克隆抗体，包括鼠、人、人适应性、人源化和嵌合单克隆抗体；抗体片段；双特异性或多特异性抗体；二聚体、四聚体或多聚体抗体；以及单链抗体。免疫球蛋白可根据重链恒定结构域氨基酸序列被指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。任何脊椎动物物种的抗体轻链可基于其恒定结构域的氨基酸序列被分配到两种完全不同的类型中的一种下，即κ(κ)和λ(λ)。术语“抗体片段”是指免疫球蛋白分子的一部分，其保留重链和/或轻链抗原结合位点，诸如重链互补决定区(HCDR)1、2和3，轻链互补决定区(LCDR)1、2和3，重链可变区(VH)或轻链可变区(VL)。抗体片段包括：Fab片段，即由VL、VH、CL和CHI结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，即包含在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的双价片段；由VH和CHI结构域组成的Fd片段；由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；结构域抗体(dAb)片段(Ward等人，(1989)Nature341:544-546)，其由VH结构域组成。VH结构域和VL结构域可被改造并经由合成接头连接在一起以形成各种类型的单链抗体设计，其中在VH结构域和VL结构域由单独的单链抗体构建体表达的情况下，VH/VL结构域在分子内或分子间配对，以形成单价抗原结合位点，诸如单链Fv(scFv)或双价抗体；例如在PCT国际公布WO1998/44001、WO1988/01649、WO1994/13804和WO1992/01047中所描述的。使用本领域的技术人员熟知的技术获得这些抗体片段，并筛选出效用方式与全长抗体相同的片段。短语“分离抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体或抗体片段(例如，特异性结合CD38的分离抗体基本上不含特异性结合人CD38之外的抗原的抗体)。然而，特异性结合CD38的分离抗体可能对其它抗原具有交叉反应性，诸如人CD38的直系同源抗原，诸如食蟹猕猴(Macacafascicularis)CD38。此外，分离抗体可基本上不含其它细胞物质和/或化学物质。抗体可变区由被三个“抗原结合位点”中断的“框架”区组成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的受检者的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体，所述抗CD38抗体与包含SEQ ID NO: 4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO: 5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38，其中所述抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤ALL细胞。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.28 US 61/946008;2014.05.29 US 62/0045401.一种治疗患有急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的受检者的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体，所述抗CD38抗体与包含SEQIDNO:4的重链可变区(VH)和SEQIDNO:5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38，其中所述抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤ALL细胞。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体结合于人CD38(SEQIDNO:1)的SKRNIQFSCKNIYR区(SEQIDNO:2)和EKVQTLEAWVIHGG区(SEQIDNO:3)。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗CD38抗体通过ADCC或CDC来诱导体外杀伤表达CD38的所述ALL细胞。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗CD38抗体具有岩藻糖含量为约50%、40%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或0%的双分枝聚糖结构。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含抗体Fc中的氨基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378或430处的置换，其中根据EU索引对残基进行编号。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含分别为SEQIDNO:6、7和8的重链互补决定区(HCDR)1(HCDR1)、2(HCDR2)和3(HCDR3)序列。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含分...

【专利技术属性】
技术研发人员：P多斯，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US