【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用于鉴定和治疗将受益于使用包含双特异性抗表皮生长因子受体(egfr)/肝细胞生长因子受体(c-met)抗体和egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)的联合疗法治疗的癌症患者的方法和试剂盒。
技术介绍
1、表皮生长因子受体(egfr)和受体酪氨酸激酶间充质-上皮转换因子(c-met)两者在癌症中的单独作用已被充分确立，使得这些靶标对于联合疗法是有吸引力的。两种受体通过相同的存活和抗凋亡通路(erk和akt)发信号；因此，联合抑制这一对可限制补偿通路激活的可能性，从而改善总体功效。
2、基于致癌驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌(nsclc)的分子分割已改善了具有可操作的驱动基因突变的患者的总体存活和生活质量，并巩固了实体瘤靶向治疗。在nsclc中，egfr基因中的特定突变与对egfr酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)的应答率相关联。虽然大多数具有egfr突变的nsclc患者最初响应egfr tki疗法，但实际上所有患者都获得阻止持久响应的耐药性。变得对egfr酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性的所有肿瘤中几乎60％会增加c-met表达、扩增c-met基因或增加其唯一已知的配体，即肝细胞生长因子(turke等人，cancer cell,17:77-88,2010)。
3、表皮生长因子受体突变型(egfrm)nsclc对egfr-tki(诸如奥希替尼)的获得性耐药性的进展可能由复杂和异源的耐药模式以及多重耐药机制的共发生引起，并且因此这些机制的细节仍然是难以捉摸的。
4、埃万妥单抗是靶向egfr和受体酪氨
5、拉泽替尼是潜在的第三代酪氨酸激酶抑制剂(tki)，具有激活egfr突变t790m和中枢神经系统(cns)疾病的功效(ahn等人，lancet oncol 20:p1681,2019；kim等人，jco 38:9571,2020)。拉泽替尼与低比率的egfr相关毒性(例如，皮疹和腹泻)以及低心血管风险相关联，并且因此具有支持其与其他抗egfr分子组合的安全特性(ahn等人，lancet oncol20:p1681,2019；haddish-berhane等人，jto 16:s677,2022)。
技术实现思路
1、如上文
技术介绍
部分所述，本领域需要鉴定和治疗将受益于使用包含双特异性抗表皮生长因子受体(egfr)/肝细胞生长因子受体(c-met)抗体和egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)的联合疗法治疗的癌症患者。
2、在一个方面，本文提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法，该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(egfr)/肝细胞生长因子受体(c-met)双特异性抗体和egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)，所述方法包括
3、a)确定从受试者获得的肿瘤dna中存在一个或多个突变，其中一个或多个突变选自来自ras/raf/mek通路的一个或多个基因中的突变和pik3ca中的突变；以及
4、b)(i)当来自所述受试者的肿瘤dna不具有所述突变时，将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感，或(ii)当来自所述受试者的肿瘤dna具有一个或多个所述突变时，将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
5、在一个方面，本文提供了一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括
6、a)确定从受试者获得的肿瘤dna中存在一个或多个突变，其中一个或多个突变选自来自ras/raf/mek通路的一个或多个基因中的突变和pik3ca中的突变；以及
7、b)(i)当来自所述受试者的肿瘤dna不具有所述突变时，向受试者施用治疗有效量的联合疗法，该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(egfr)/肝细胞生长因子受体(c-met)双特异性抗体和egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)，或(ii)当来自所述受试者的肿瘤dna具有一个或多个所述突变时，向受试者施用不包括在(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
8、在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中，来自ras/raf/mek通路的一个或多个基因是fgfr3、kras、braf、erbb2、alk、nras、pdgfra和/或ret。在一些实施方案中，来自ras/raf/mek通路的一个或多个基因中的突变包括fgfr3融合、braf g469a、braf v600e、erbb2拷贝数改变、alk融合、erbb2 i767m、erbb2 v777l、kras a18v、kras拷贝数改变、krasg12x(x为任何氨基酸)、nras q61r、pdgfra拷贝数改变和ret融合。在一些实施方案中，krasg12x突变是kras g12d、kras g12a、kras g12c和kras g12v。
9、在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中，其中pik3ca中的突变包括pik3ca e545k。
10、在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中，一个或多个突变还选自来自wnt/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。在一些实施方案中，来自wnt/b-catenin通路的一个或多个基因是apc和ctnnb1。在一些实施方案中，来自wnt/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变包括apc q1469、apc r405、apc s713、ctnnb1 s33p、ctnnb1 s37c、ctnnb1 s37f和ctnnb1 s45p。
11、在另一方面，本文提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法，该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(egfr)/肝细胞生长因子受体(c-met)双特异性抗体和egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)，所述方法包括
12、a)确定从受试者获得的肿瘤dna中存在一个或多个突变，其中一个或多个突变选自以下两组：
13、(1)pik3ca e545k、pik3ca e542k/v、pik3ca h1047r、pik3ca扩增、kras g12v/c/d/x(x为除g、v、c和d以外的任何氨基酸)、kras扩增、braf v600e、braf扩增、ccnd1扩增、ccnd2扩增、ccne1扩增、cdk4扩增、cdk6扩增、her2扩增、her2致癌改变、pten缺失、ptenn48k、cdkn2a g101w、cdkn2b突变本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法，所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，所述方法包括
2.一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因是FGFR3、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、NRAS、PDGFRA和/或RET。
4.根据权利要求3所述的方法，其中来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的所述突变包括FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述KRAS G12X突变是KRASG12D、KRAS G12A、KRASG12C和KRAS G12V。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在PIK3CA中的所述突变包括PIK3CAE545K。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述一个或多个突变还选自来自
8.根据权利要求7所述的方法，其中来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因是APC和CTNNB1。
9.根据权利要求8所述的方法，其中来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的所述突变包括APC Q1469、APC R405、APC S713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1 S37F和CTNNB1 S45P。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述受试者的癌症对使用EGFR TKI的治疗有耐药性，所述EGFR TKI与所述联合疗法中使用的所述EGFR TKI不同。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症对其有耐药性的所述EGFR TKI选自奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥莫替尼，以及它们的任意组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症对其有耐药性的所述EGFR TKI是奥希替尼。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受过化学疗法。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述肿瘤DNA具有至少一个EGFR激活突变。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述EGFR激活突变选自外显子19缺失和L858R。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述肿瘤DNA是循环肿瘤DNA(ctDNA)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述ctDNA存在于从所述受试者分离的生物样本中。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述生物样本是血液样本或血浆样本。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中在突变鉴定之前从所述生物样本分离ctDNA。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述肿瘤DNA存在于从所述受试者分离的肿瘤样本中。
23.根据权利要求22所述的方法，其中在突变鉴定之前从所述肿瘤样本分离所述肿瘤DNA。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述一个或多个突变通过测序来确定。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述一个或多个突变使用下一代测序(NGS)来确定。
26.根据权利要求1-25所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域，其中，所述第一结构域包含SEQID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ IDNO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3，并且其中，结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。
27.根据权利要求26所述的方法，其中特异性结合EGFR的所述第一结构...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法，所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(egfr)/肝细胞生长因子受体(c-met)双特异性抗体和egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)，所述方法包括
2.一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中来自ras/raf/mek通路的一个或多个基因是fgfr3、kras、braf、erbb2、alk、nras、pdgfra和/或ret。
4.根据权利要求3所述的方法，其中来自ras/raf/mek通路的一个或多个基因中的所述突变包括fgfr3融合、braf g469a、braf
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述kras g12x突变是krasg12d、kras g12a、krasg12c和kras g12v。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在pik3ca中的所述突变包括pik3cae545k。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述一个或多个突变还选自来自wnt/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。
8.根据权利要求7所述的方法，其中来自wnt/b-catenin通路的一个或多个基因是apc和ctnnb1。
9.根据权利要求8所述的方法，其中来自wnt/b-catenin通路的一个或多个基因中的所述突变包括apc q1469、apc r405、apc s713、ctnnb1 s33p、ctnnb1 s37c、ctnnb1 s37f和ctnnb1 s45p。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述受试者的癌症对使用egfr tki的治疗有耐药性，所述egfr tki与所述联合疗法中使用的所述egfr tki不同。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症对其有耐药性的所述egfr tki选自奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥莫替尼，以及它们的任意组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症对其有耐药性的所述egfr tki是奥希替尼。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受过化学疗法。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述肿瘤dna具有至少一个egfr激活突变。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述egfr激活突变选自外显子19缺失和l858r。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述肿瘤dna是循环肿瘤dna(ctdna)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述ctdna存在于从所述受试者分离的生物样本中。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述生物样本是血液样本或血浆样本。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中在突变鉴定之前从所述生物样本分离ctdna。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述肿瘤dna存在于从所述受试者分离的肿瘤样本中。
23.根据权利要求22所述的方法，其中在突变鉴定之前从所述肿瘤样本分离所述肿瘤dna。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述一个或多个突变通过测序来确定。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述一个或多个突变使用下一代测序(ngs)来确定。
26.根据权利要求1-25所述的方法，其中所述双特异性抗egfr/c-met抗体包含特异性结合egfr的第一结构域和特异性结合c-met的第二结构域，其中，所述第一结构域包含seqid no:1的重链互补决定区1(hcdr1)、seq id no:2的hcdr2、seq id no:3的hcdr3、seq idno:4的轻链互补决定区1(lcdr1)、seq id no:5的lcdr2和seq id no:6的lcdr3，并且其中，结合c-met的所述第二结构域包含seq id no:7的hcdr1、seq id no:8的hcdr2、seq id no:9的hcdr3、seq id no:10的lcdr1、seq id no:11的lcdr2和seq id no:12的lcdr3。
27.根据权利要求26所述的方法，其中特异性结合egfr的所述第一结构域包含seq idno:13的重链可变区(vh)和seq id no:14的轻链可变区(vl)，并且特异性结合c-met的所述第二结构域包含seq id no:15的vh和seq id no:16的vl。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的方法，其中所述双特异性抗egfr/c-met抗体是igg1同种型。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗egfr/c-met抗体包含seq id no:17的第一重链(hc1)、seq id no:18的第一轻链(lc1)、seq id no:19的第二重链(hc2)和seq id no:20的第二轻链(lc2)。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗egfr/c-met抗体包含岩藻糖含量介于约1％至约15％之间的双分枝聚糖结构。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗egfr/c-met抗体静脉内施用于所述受试者。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述双特异性抗egfr/c-met抗体以介于约140mg至约2240mg之间的剂量施用。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述双特异性抗egfr/c-met抗体以约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、900mg、950mg、
34.根据权利要求33所述的方法，其中如果所述受试者具有小于80kg的体重，则以1050mg的剂量施用所述双特异性抗egfr/c-met抗体。
35.根据权利要求33所述的方法，其中如果所述受试者具有大于或等于80kg的体重，则以1400mg的剂量施用所述双特异性抗egfr/c-met抗体。
36.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗egfr/c-met抗体皮下或真皮内施用于所述受试者。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述双特异性抗-egfr/c-met抗体以足以在所述受试者中实现治疗效果的剂量皮下或真皮内施用。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗egfr/c-met抗体每周两次、每周一次、两周一次、三周一次或四周一次施用。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中与所述双特异性抗egfr/c-met抗体组合施用的所述egfr tki是拉泽替尼。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中与所述双特异性抗egfr/c-met抗体组合施用的所述egfr tki以介于约20mg至约320mg之间的剂量施用。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中与所述双特异性抗egfr/c-met抗体组合施用的所述egfr tki以约240mg的剂量施用。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中与双特异性抗-egfr/c-met抗体组合施用的所述egfr tki每天、每隔一天、每周两次或每周一次施用。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中与所述双特异性抗egfr/c-met抗体组合施用的所述egfr tki每天施用。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中与所述双特异性抗egfr/c-met抗体组合施用的所述egfr tki口服施用。
45.根据权利要求2-44中任一项所述的方法，其中不包括在(i)中使用的所述联合疗法的所述癌症疗法是铂类化学疗法。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述铂类化学疗法包括卡铂和/或顺铂。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，包括在步骤(a)之前从所述受试者获得生物样本，其中所述生物样本包含肿瘤dna，以及任选地从所述生物样本中纯化所述肿瘤dna。
48.一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法，所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(egfr)/肝细胞生长因子受体(c-met)双特异性抗体和egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)，所述方法包括
49.根据权利要求48所述的方法，其中步骤c)包括当在大于或等于25％的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时，将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗敏感，或(ii)当在小于25％的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时，将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗不敏感。
50.一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括
51.根据权利要求50所述的方法，其中步骤(c)包括(i)当在大于或等于25％的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时，向所述受试者施用治疗有效量的所述联合疗法；或...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。