【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及存在于调节性t细胞表面的抗原lrig-1(富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1)蛋白的表位，以及与该表位特异性结合的抗体或抗原结合片段。
技术介绍
1、正常个体最重要的特征之一是他们能够识别和消除非自身抗原，同时不会对构成自己的自身抗原物质产生有害的反应。像这样的生物体不对自身抗原产生反应被称为免疫无应答性或耐受性。自我耐受性是通过消除可能具有自身抗原特异性受体的淋巴细胞或在与自身抗原接触后使能发生自身反应的淋巴细胞失活而产生的。诱导或维持自身耐受的异常会导致产生针对自身抗原的免疫反应，这可能导致自身免疫性疾病的发生。
2、对于自身免疫性疾病的治疗，gershon在1970年代初首次提出并引入了抑制性t细胞的概念，即可能存在能够控制和抑制传统t细胞效应功能的t细胞。从那时起，调节性t细胞的生物学特性和功能在免疫学的许多领域得到了研究。
3、相应地，调节性t细胞(treg)在天然防止产生过度炎症和过度免疫反应方面起着重要作用，但据报道，当自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病发生时，调节性t细胞的功能和数量显著下降。因此，对于患有免疫疾病和炎症性疾病的患者来说，能产生正常水平的调节性t细胞是非常重要的，这可以成为治疗这些疾病的方法之一。
4、到目前为止，已经对调节性t细胞中特异性存在的基因和蛋白质进行了研究，表明cd25、ctla4、cd62l、cd38、cd103、gitr和cd45rb等物质可能对应于标记物质。然而，仅靶向调节性t细胞的基因或蛋白质尚未被报道。
5、同时，有三个
6、公开
7、技术问题
8、本专利技术的目的在于提供一种存在于调节性t细胞(treg细胞)表面的lrig-1(富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1)蛋白的表位。
9、本专利技术的另一目的是提供一种能够特异性结合所述表位的抗体或抗原结合片段。
10、本专利技术的另一目的是提供一种编码本专利技术表位的核酸分子；一种插入了所述核酸分子的表达载体；以及一种用所述表达载体转染的宿主细胞系。
11、本专利技术的另一目的是提供一种用于预防或治疗各种疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的能够特异性结合表位的抗体或抗原结合片段。
12、本专利技术的另一目的是提供一种抗体-药物偶联物(adc)，其中用于预防或治疗各种疾病的药物与本专利技术的抗体偶联。
13、本专利技术的另一目的是提供一种用于预防或治疗各种疾病的药物组合物，例如免疫相关疾病、神经退行性疾病或神经炎症性疾病，所述药物组合物包含作为活性成分的抗体-药物偶联物。
14、本专利技术的另一进一步的目的是提供一种用能够特异性结合表位的抗体或抗原结合片段，以及抗体-药物偶联物来预防或治疗各种疾病的方法。
15、然而，本专利技术所要达到的目的并不局限于上述目的，本领域普通技术人员将从以下描述中清楚地理解上述未提及的其他目的。
16、技术方案
17、本专利技术涉及lrig-1(富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1)蛋白的表位或与该表位特异性结合的抗体或抗原结合片段。
18、在本专利技术中，“表位”是指抗原中的一段氨基酸序列，其中该序列中的氨基酸(或其子集)被抗体或结合片段特异性识别，例如本文所述的抗体或结合片段。表位可包含一种或多种抗原决定簇。例如，针对与构象表位相对应的分离肽产生的抗体可识别所述表位序列的部分或全部。
19、在本专利技术中，“lrig-1蛋白”是一种存在于调节性t细胞表面的跨膜蛋白，由富含亮氨酸的重复序列(lrrs)和细胞外侧或管腔侧的三个免疫球蛋白样结构域、一个细胞跨膜序列和一个细胞质尾部区域组成。lrig基因家族包括lrig1、lrig2和lrig3，构成该家族每个成员的氨基酸高度保守。lrig1基因在正常皮肤中高表达，可在基底细胞和毛囊细胞中表达，以调节上皮干细胞的增殖。因此，lrig1基因在维持表皮稳态中起着重要作用，其缺失可能导致牛皮癣或皮肤癌。据报道，lrig1所在的染色体区域3p14.3的缺失可能发展成癌细胞。事实上，研究发现lrig1在肾细胞癌和皮肤鳞状细胞癌中的表达大大降低。近年来，还发现lrig-1蛋白仅在约20％至30％的癌症中表达。同时，就本专利技术的目的而言，lrig-1蛋白可以是来源于不限于哺乳动物或小鼠的蛋白。
20、作为本专利技术的一个例子，所述lrig-1蛋白可以是来源于哺乳动物的lrig-1蛋白，包括灵长类动物如人和猴、啮齿动物如小鼠和大鼠等。
21、作为本专利技术的一个例子，所述lrig-1蛋白可以是人源的lrig-1蛋白，如seq idno:1所示，其可以由seq id no:2所示的核酸序列编码，而不受其限制。
22、作为本专利技术的另一例子，所述lrig-1蛋白可以是小鼠来源的lrig-1蛋白，如seqid no:3所示，其可以由seq id no:4所示的核酸序列编码，而不受其限制。
23、作为本专利技术的另一例子，所述lrig-1蛋白可以是lrig-1蛋白的胞外结构域，而不受其限制。
24、本专利技术中的所述lrig-1的胞外结构域可以是来源于哺乳动物的lrig-1蛋白的细胞外结构域，包括灵长类动物如人和猴、啮齿动物如小鼠和大鼠等。就本专利技术的目的而言，所述lrig-1蛋白的胞外结构域可以是来源于人或小鼠的lrig-1蛋白的胞外结构域，而不受其限制。
25、作为本专利技术的一个例子，所述lrig-1蛋白的胞外结构域如seq id no:5所示，其对应于人源性lrig-1蛋白的氨基酸序列中的第35至794位氨基酸，而不受其限制。
26、作为本专利技术的另一例子，所述lrig-1蛋白的胞外结构域如seq id no:6所示，其对应于小鼠来源的lrig-1蛋白的氨基酸序列中的第35至794位氨基酸，而不受其限制。
27、以下将对本专利技术进行更详细的描述。
28、根据本专利技术的一个实施方案，提供了一种lrig-1蛋白的表位，该表位包含至少一种多肽，所述多肽选自下组：seq id no:35至45所示的氨基酸序列。
29、作为本专利技术的一个实例，所述lirg-1蛋白的表位可以是包含至少一种多肽的表位，所述多肽选自下组：seq id no:35至40所示的氨基酸序列，而不受其限制。
30、作为本专利技术的另一实例，所述lirg-1蛋白的表位可以是包含至少一种多肽的表位，所述多肽选自下组：seq id no:41至45所示的氨基酸序列，而不受其限制。
31、根据本专利技术的一个实施方案，所述lrig-1蛋白的表位可以是对应于lrig-1蛋白氨基酸序列的第62至101、或88至92、或90至101、或111至134、或452至476、或472至480本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种Lrig-1(富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1)蛋白的表位，其特征在于，所述表位选自SEQ ID NO:38、39、41、42、44和45所示氨基酸序列构成的多肽。
2.根据权利要求1所述的表位，其特征在于，所述多肽由SEQ ID NO:35、36、37、40和43所示氨基酸序列构成。
3.一种核酸分子，其特征在于，所述核酸分子编码权利要求1所述的表位。
4.一种表达载体，其特征在于，所述表达载体已插入权利要求3所述核酸分子。
5.一种宿主细胞系，其特征在于，所述宿主细胞系由权利要求4所述的表达载体转染。
6.一种结合分子，其特征在于，所述结合分子特异性结合到表位，所述表位包含至少一种多肽，所述多肽选自SEQ ID NO:35至SEQ ID NO:45所示氨基酸序列构成的多肽。
7.根据权利要求6所述的结合分子，其特征在于，所述结合分子为抗体或其片段。
8.根据权利要求7所述的结合分子，其特征在于，所述抗体为嵌合抗体、人源化抗体、二价双特异性分子、微型抗体、结构域抗体、双特异性抗体、模拟抗
9.一种嵌合抗原受体(CAR)，其特征在于，所述嵌合抗原受体包括抗原特异性结合结构域、连接结构域和CD3 zeta(ζ)信号转导结构域，其中抗原特异性结合结构域是融合蛋白，包括：特异性结合包含至少一种多肽的表位的抗原特异性结合结构域，所述多肽选自SEQID NO:35-45所示氨基酸序列构成的多肽；和免疫球蛋白Fc区。
10.一种抗体-药物偶联物，其特征在于，包括：权利要求6所述的结合分子；和药物。
11.一种用于预防或治疗免疫相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求6-8中任一项所述的结合分子、权利要求9所述的嵌合抗原受体和权利要求10所述的抗体-药物偶联物中的任意一种作为活性成分。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫相关疾病为选自下组中的至少一种：自身免疫性疾病、移植物抗宿主病、器官移植排斥反应、哮喘、特应性、急性或慢性炎症性疾病。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述自身免疫性疾病为选自下组中的至少一种：类风湿性关节炎、系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、牛皮癣、斑秃、哮喘、克罗恩病、白塞病、干燥综合征、格林-巴利综合征、慢性甲状腺炎、多发性硬化症、多发性肌炎、强直性脊柱炎、纤维炎和结节性多动脉炎。
14.一种用于预防或治疗脑神经系统疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求6-8中任一项所述的结合分子、权利要求9所述的嵌合抗原受体和权利要求10所述的抗体-药物偶联物中的任意一种作为活性成分。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述脑神经系统疾病为神经退行性疾病或神经炎症性疾病。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述神经退行性疾病或神经炎症性疾病选自下组：中风、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、尼曼-匹克病、朊病毒病、克雅氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症、副肿瘤综合征、皮质基底节变性、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、神经系统自身免疫性疾病、脊髓小脑性共济失调、炎症性和神经性疼痛、脑血管疾病、脊髓损伤和tau蛋白病。
17.一种筛选结合分子的方法，所述结合分子为抗体或其片段，所述方法为用权利要求1或2所述的表位筛选。
18.一种筛选Lrig-1蛋白表位的方法，其特征在于，用权利要求6所述的抗体筛选。
19.一种将结合分子与权利要求1或2所述的表位结合的方法，所述结合分子为抗体或其片段。
20.一种结合分子，所述结合分子为与Lrig-1(富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1)蛋白特异性结合的抗体或其片段，所述结合分子包括：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种lrig-1(富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1)蛋白的表位，其特征在于，所述表位选自seq id no:38、39、41、42、44和45所示氨基酸序列构成的多肽。
2.根据权利要求1所述的表位，其特征在于，所述多肽由seq id no:35、36、37、40和43所示氨基酸序列构成。
3.一种核酸分子，其特征在于，所述核酸分子编码权利要求1所述的表位。
4.一种表达载体，其特征在于，所述表达载体已插入权利要求3所述核酸分子。
5.一种宿主细胞系，其特征在于，所述宿主细胞系由权利要求4所述的表达载体转染。
6.一种结合分子，其特征在于，所述结合分子特异性结合到表位，所述表位包含至少一种多肽，所述多肽选自seq id no:35至seq id no:45所示氨基酸序列构成的多肽。
7.根据权利要求6所述的结合分子，其特征在于，所述结合分子为抗体或其片段。
8.根据权利要求7所述的结合分子，其特征在于，所述抗体为嵌合抗体、人源化抗体、二价双特异性分子、微型抗体、结构域抗体、双特异性抗体、模拟抗体、二体、三体、四体或其片段。
9.一种嵌合抗原受体(car)，其特征在于，所述嵌合抗原受体包括抗原特异性结合结构域、连接结构域和cd3 zeta(ζ)信号转导结构域，其中抗原特异性结合结构域是融合蛋白，包括：特异性结合包含至少一种多肽的表位的抗原特异性结合结构域，所述多肽选自seqid no:35-45所示氨基酸序列构成的多肽；和免疫球蛋白fc区。
10.一种抗体-药物偶联物，其特征在于，包括：权利要求6所述的结合分子；和药物。
11.一种用于预防或治疗免疫相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求6-8中任一项所述的结合分子、权利要求9所述的嵌合抗原受体和权利要求10所述的抗体-药物偶联物中的任意一种作为活性成分。
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