一种预防和治疗免疫相关疾病的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种预防、改善或治疗免疫相关疾病的组合物，其包含作为活性成分的融合蛋白，所述融合蛋白包含富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域‑1(Lrig‑1)蛋白的胞外结构域和免疫球蛋白Fc区。本发明专利技术提供的融合蛋白与活化T细胞中存在的Lrig‑1蛋白的配体相互作用，向活化T细胞提供共抑制信号，从而诱导活化T细胞的死亡或活性抑制，使得有效预防、改善或治疗免疫相关疾病成为可能。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种预防和治疗免疫相关疾病的组合物
本专利技术涉及一种能够有效预防或治疗免疫相关疾病的组合物。
技术介绍
免疫球蛋白由四条多肽链组成，即两条重链和两条轻链，它们通过链间二硫键相互连接。每个轻链有两个区域，即轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)；每个重链有两个区域，即重链可变区和重链恒定区。重链恒定区(CH)包含由数字(参见，例如US6,086,875(BlumbbergR.S.等)、US5,624,821(WinterG.P.等)和US5,116,964(CaponD.J.和LaskyL.A.))指定的重链恒定区(例如CH1、CH2、CH3等)。免疫球蛋白根据其生物学特性、在生物体中的位置和处理不同抗原的能力被分为不同的同种型(即IgG、IgM、IgA、IgD和IgE)。根据免疫球蛋白的同种型，重链恒定区(CH)可能有3或4个重链恒定区。此外，在一些同种型(IgA、IgD和IgG)中，重链包含增加分子灵活性的铰链区(Janeway等，2001，免疫生物学，纽约加兰出版社，纽约)。在人类中，有四个IgG亚类(IgG1、2、3和4)，这些IgG按照它们在血清中的浓度高低(即IgG1浓度最高)来命名。IgG同种型由两条轻链和两条重链组成，其中每条重链包括三个重链恒定区(CH1、CH2和CH3)。IgG的两条重链通过二硫键(-S-S-)相互连接，且每条重链通过二硫键与一条轻链连接。IgG的抗原结合位点位于抗原结合片段区(Fab区)，包括轻链(VL)和重链(VH)的可变区以及轻链(CL)和重链(CH1)的恒定区。IgG的可结晶片段区(Fc区)是包含CH2和CH3结构域的重链的一部分，这些结构域与某些细胞表面的Fc受体结合，包括新生Fc受体(FcRn)。IgG的重链在CH1和CH2之间还有一个铰链区，它将Fab区和Fc区分开，并通过二硫键将两条重链连接在一起。铰链区的结构有助于四个IgG亚类中每一个的独特生物特性。IgG是作为一种体积小的单体分泌的，从而其更容易的渗透进入组织。它是唯一一种具有可以穿过人类胎盘的受体(新生儿Fc受体(FcRn))的同种型，从而为子宫内的胎儿提供保护。通过胎盘吸收的IgG在新生儿自身免疫系统发育之前可以为其提供体液免疫。IgG新生儿Fc受体结合位点位于抗体的Fc区。FcRn通常在人胎盘和上皮细胞中表达，并参与阻止IgG降解的内吞补救途径。这种补救途径是通过在酸性pH下IgG对FcRn的高度pH依赖性的结合亲和力来介导的。在酸性pH下，IgG对FcRn的高度亲和力被认为是导致内化的IgG再被吸收到酸性内体后对FcRn的结合(GoeblNA.等，2008；JunghansRP等，1996)。大多数可溶性蛋白质在内化后被导向溶酶体；然而，内化的FcRn结合的IgG返回到质膜，并被有效地从潜在的降解途径中拯救出来。当暴露于细胞外空间的中性pH环境时，IgG可从FcRn中解离出来并返回到循环中。因此，使得抗体的延长血清半衰期特性保留在Fc片段中。补救途径为开发下一代蛋白质药物提供了一种机制，与未修饰的蛋白质药物相比，这种药物在血液循环中具有更长的半衰期。特别地，未修饰的蛋白质药物具有较短的循环半衰期，因此需要在所需的长期治疗期间内频繁给药。目前已经进行了大量的努力、使用了大量的方法来延长蛋白质药物的半衰期，包括聚乙二醇化和融合蛋白技术(美国食品和药物管理局；OsbornBL等，2002)；然而，这些努力并没有产生理想的结果。免疫疾病是由哺乳动物免疫系统的成分引起、介导或以其他方式导致哺乳动物病理状况的疾病。特别的，炎症性疾病是世界上最重要的健康问题之一。炎症通常是身体组织对外来物质或有害刺激入侵宿主的局部保护性反应。炎症的诱因包括传染性物质，如细菌、病毒和寄生虫等；物理因素，如烧伤或辐射；化学品，如毒素、药物或工业制剂；免疫反应，如过敏和自身免疫反应；或与氧化应激相关的疾病。炎症的特征是疼痛、发红现象、肿胀、发热以及炎症区域最终功能的丧失。这些症状是免疫系统中细胞之间一系列复杂相互作用的结果。细胞反应使得几组炎症介质之间形成相互作用的网络，所述炎症介质包括：蛋白质(例如细胞因子、酶(例如蛋白酶、过氧化物酶))、主要碱性蛋白、粘附分子(ICAM、VCAM)、脂质介质(例如类花生酸、前列腺素、白三烯、血小板活化因子(PAF))、活性氧(例如氢过氧化物、超氧阴离子O2-、一氧化氮(NO)等)。然而，大多数炎症介质也是正常细胞活动的调节剂。因此，炎症反应的缺乏将导致宿主处于不受控制的状态，从而使宿主受损(即被感染)。因此，慢性炎症部分导致上述几种介质的过量产生，从而导致炎症性疾病。此外，自身免疫性疾病作为免疫性疾病之一，其特征是免疫系统攻击自身器官引起的自发反应。这些反应是由于T淋巴细胞对自身抗原的识别，从而引起的体液免疫反应(产生自身抗原)和细胞免疫反应(淋巴细胞和巨噬细胞的细胞毒性活性的增加)。自身免疫性疾病的示例可以包括：风湿性疾病、牛皮癣、系统性皮肌炎、多发性硬化、红斑狼疮、或由抗原引起的免疫反应恶化，即哮喘、药物或食物过敏等。所有这些疾病都是限制性疾病和慢性疾病，其在某些情况下是致命的。迄今为止，还没有有效的治疗方法可以治疗上述疾病。因此，能够在疾病发展过程中减少或缓解这些疾病的药物、药剂或介质将是对患者健康的重要解决方案。技术问题通过寻找自身免疫性疾病的治疗方法，许多研究人员一直在努力寻找合适的药物和方法。如今，自身免疫性疾病的治疗主要基于免疫抑制药物的使用，如糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂和抗增殖药-抗代谢药物。然而，这种药物疗法作用于多个靶点，因此可能导致整体免疫功能的下降。另外，在长期使用这种药物疗法的情况下，多种细胞毒性反应会引起问题并以非特异性的方式抑制免疫系统，使得患者可能有感染疾病或免疫相关疾病的风险。由于钙调神经磷酸酶和糖皮质激素的肾毒性和致糖尿病特性，其可能引起其他问题，因此它们被限制仅在某些临床症状(例如，肾功能不全、糖尿病等)下使用。因此，作为能够治疗免疫相关疾病如自身免疫性疾病、炎性疾病和移植排斥反应的物质，需要开发新的具有优异的治疗效果而没有副作用的治疗剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种预防、改善或治疗免疫相关疾病的组合物，其包含作为活性成分的融合蛋白，所述融合蛋白包含富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域-1(Lrig-1)蛋白的胞外结构域和免疫球蛋白Fc区。本专利技术的另一个目的是提供一种预防、改善或治疗免疫相关疾病的方法。然而，本专利技术要实现的技术问题不限于上述问题，并且本领域普通技术人员将从以下描述中清楚地理解未提及的其他问题。1.预防、改善或治疗免疫相关疾病的组合物在本专利技术的一个实施方式中，提供了一种预防、改善或治疗免疫相关疾病的组合物。本专利技术的组合物可以用作药物组合物、食物组合物、或者化妆品组合物。本专利技术的组合物包含作为活性成分的：融合蛋白，所述融合蛋白包含富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域-1(Lrig-1)蛋白的胞外结构域和免疫球蛋白Fc区；编码融合蛋白的核酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预防和治疗免疫相关疾病的药物组合物，包括作为活性成分的：/n融合蛋白，所述融合蛋白包含富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域-1(Lrig-1)蛋白的胞外结构域和免疫球蛋白Fc区；/n编码融合蛋白的核酸分子；/n包含核酸分子的表达载体；或者/n用表达载体转化的宿主细胞。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180724 KR 10-2018-00859081.一种预防和治疗免疫相关疾病的药物组合物，包括作为活性成分的：
融合蛋白，所述融合蛋白包含富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域-1(Lrig-1)蛋白的胞外结构域和免疫球蛋白Fc区；
编码融合蛋白的核酸分子；
包含核酸分子的表达载体；或者
用表达载体转化的宿主细胞。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述Lrig-1蛋白的胞外结构域由SEQIDNO:1或SEQIDNO:3表示的氨基酸序列组成。


3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区包括选自CH1、CH2、CH3和CH4结构域中的一种或几种。


4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是IgG-，IgA-，IgD-，IgE-或IgM-衍生的Fc区、重链恒定区2(CH2)、重链恒定区3(CH3)、铰链区及其片段，或其组合，或包括该组合的杂化Fc区。


5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区包括IgG-、IgA-、IgD-、IgE-或IgM衍生的CH2和CH3结构域。


6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区包括IgG1-、IgG2-、IgG3-或IgG4-衍生的CH2和CH3结构域。


7.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc区包括铰链区。


8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区包括IgG-、IgA-、IgM-、IgD-、IgE-或Abatacept-衍生的铰链区。


9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述铰链区包括IgG1-、IgG2-、IgG3-、IgG4-、IgD-或Abatacept-衍生的铰链区。


10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区包括由SEQIDNO:5或SEQIDNO:6表示的CH2和CH3结构域。


11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区包括由SEQIDNO:7至SEQIDNO:10中任意一个表示的铰链区。


12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述Lrig-1蛋白的胞外结构域直接连接到免疫球蛋白Fc区的氮末端或碳末端。


13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述Lrig-1蛋白的胞外结构域通过接头连接到免疫球蛋白Fc区的氮末端或碳末端。


14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述接头是由SEQIDNO:11和SEQIDNO:12表示的肽接头中的至少一种。...

【专利技术属性】
技术研发人员：金廷镐，金范锡，
申请(专利权)人：古德T细胞有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR