【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双功能蛋白及其构建相关申请的交叉引用本申请要求2018年3月28日提交的美国临时专利申请号62/649,238、2018年3月28日提交的美国临时专利申请号62/649,248以及2018年3月28日提交的美国临时专利申请号62/649,264的权益，所述申请的全部内容特此以引用方式整体并入。
本专利技术部分地涉及基于片段可结晶区(Fc)的嵌合蛋白复合物及其作为治疗剂的用途。以电子方式提交的文本文件的说明与本文一起以电子方式提交的文本文件的内容以引用方式整体并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：ORN-042PC_Sequence_listing；记录日期：2019年3月27日；文件大小：1,521,030字节)。
技术介绍
编码效应功能的生物制剂代表了一类具有许多潜在治疗应用的生物制剂。为了使此类剂可用于治疗疾病，使其耐受性和治疗指数最大化至关重要，特别是在编码有效的效应功能(例如细胞因子，其中许多在施用至人体时具有系统毒性)时尤其如此。因此，需要工程化具有高固有安全特性的此类剂，这要求靶向地递送效应功能以便以高精度且以调控方式选择一个或多个靶位点(例如目标细胞类型上的抗原)。此类剂的实例是具有连接至靶向元件的信号传导剂(例如细胞因子)的嵌合蛋白，其中所述信号传导剂是野生型的或经修饰的(例如通过突变)以引起信号传导剂的活性的减弱(例如，基本上降低其与其受体相互作用/接合的能力)，以这样的方式使得其效应功能可以在靶向元件与其靶标(例如靶细胞上的抗原)结合后得以恢复。
【技术保护点】
1.一种基于Fc的嵌合蛋白复合物，所述基于Fc的嵌合蛋白复合物包含：/n(a)靶向部分，所述靶向部分包含识别和/或结合至靶标的识别结构域；/n(b)信号传导剂，其中所述信号传导剂是：/ni)野生型信号传导剂；或/nii)经修饰的信号传导剂，所述经修饰的信号传导剂相对于所述野生型信号传导剂具有一个或多个赋予提高的安全性的突变；以及/n(c)Fc结构域，所述Fc结构域包含Fc链并且任选地具有一个或多个突变，所述一个或多个突变减少或消除所述Fc结构域的一种或多种效应功能，促进所述Fc结构域的Fc链配对，和/或使所述Fc结构域中的铰链区稳定化。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180328 US 62/649,238;20180328 US 62/649,248;20181.一种基于Fc的嵌合蛋白复合物，所述基于Fc的嵌合蛋白复合物包含：
(a)靶向部分，所述靶向部分包含识别和/或结合至靶标的识别结构域；
(b)信号传导剂，其中所述信号传导剂是：
i)野生型信号传导剂；或
ii)经修饰的信号传导剂，所述经修饰的信号传导剂相对于所述野生型信号传导剂具有一个或多个赋予提高的安全性的突变；以及
(c)Fc结构域，所述Fc结构域包含Fc链并且任选地具有一个或多个突变，所述一个或多个突变减少或消除所述Fc结构域的一种或多种效应功能，促进所述Fc结构域的Fc链配对，和/或使所述Fc结构域中的铰链区稳定化。
2.如权利要求1所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，所述基于Fc的嵌合蛋白复合物还包含一个或多个接头。
3.如权利要求1或2所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc结构域选自IgG、IgA、IgD、IgM或IgE。
4.如权利要求3所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述IgG选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
5.如权利要求3所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc结构域选自人IgG、IgA、IgD、IgM或IgE。
6.如权利要求5所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述人IgG选自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
7.如权利要求1-6中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是经修饰的信号传导剂，并且相对于野生型信号传导剂对所述信号传导剂的受体具有降低的亲和力或活性。
8.如权利要求7所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是经修饰的信号传导剂，并且所述靶向部分恢复所述经修饰的信号传导剂对所述信号传导剂的受体的亲和力或活性。
9.如权利要求1-8中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc链配对通过离子配对和/或旋钮入孔洞配对来促进。
10.如权利要求1-9中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc结构域的所述一个或多个突变导致所述Fc结构域中的所述Fc链之间的离子配对。
11.如权利要求1-10中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc结构域的所述一个或多个突变导致所述Fc结构域的旋钮入孔洞配对。
12.如权利要求1-11中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc结构域的一个或多个突变导致所述Fc结构域的所述效应功能的降低或消除。
13.如权利要求1-12中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分包含识别和/或结合肿瘤细胞和/或肿瘤基质和/或ECM和/或免疫细胞上的抗原或受体的识别结构域。
14.如权利要求13所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述免疫细胞选自T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和NK细胞。
15.如以上权利要求中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分包含单结构域抗体、只有重链的重组抗体(VHH)、单链抗体(scFv)、只有重链的鲨鱼抗体(VNAR)、微量蛋白、darpin、抗运载蛋白、adnectin、适体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、肽模拟分子、受体的天然配体，或合成分子。
16.如以上权利要求中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分包含VHH。
17.如以上权利要求中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分识别和/或结合至其靶标而基本上不中和所述靶标的活性，或者其中所述靶向部分识别和/或结合至其靶标并基本上中和所述靶标的活性。
18.如以上权利要求中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分直接或间接地将免疫细胞募集至肿瘤细胞或肿瘤微环境。
19.如以上权利要求中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分增强抗原呈递。
20.如以上权利要求中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分增强肿瘤抗原呈递，任选地树突状细胞的肿瘤抗原呈递。
21.如以上权利要求中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至以下靶标中的一者：CD8、CD13、CD20、Clec9A、Clec4c、PD-1、PD-L1、PD-L2、SIRP1α、FAP、XCR1、肌腱蛋白CA1、Flt3或ECM蛋白。
22.如以上权利要求中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是经修饰的信号传导剂，并且所述经修饰的信号传导剂中的突变使得活性减弱。
23.如权利要求22所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中激动或拮抗活性被减弱。
24.如以上权利要求中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是经修饰的信号传导剂，并且所述经修饰的信号传导剂选自干扰素、白介素和肿瘤坏死因子。
25.如以上权利要求中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是经修饰的信号传导剂，并且所述经修饰的信号传导剂选自人：IFNα2、IFNα1、IFNβ、IFNγ、共有干扰素、TNF、TNFR、TGF-α、TGF-β、VEGF、EGF、PDGF、FGF、TRAIL、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-33、IGF-1或EPO。
26.如权利要求25所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述人IFNα2包含一个或多个突变，所述一个或多个突变选自R33A、T106X3、R120E、R144X1A145X2、M148A、R149A和L153A并且是相对于氨基酸序列SEQIDNO:1或2而言，其中X1选自A、S、T、Y、L和I，其中X2选自G、H、Y、K和D，并且其中X3选自A和E。
27.如权利要求25所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中相对于氨基酸序列SEQIDNO:3，所述人IFNβ包含一个或多个选自W22G、R27G、L32A、L32G、R35A、R35G、V148G、L151G、R152A和R152G的突变。
28.如权利要求25所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中相对于氨基酸序列SEQIDNO:17，所述人IL-1β包含一个或多个选自A117G/P118G、R120G、R120A、L122A、T125G/L126G、R127G、Q130A、Q130W、Q131G、K132A、S137G/Q138Y、L145G、H146A、H146G、H146E、H146N、H146R、L145A/L147A、Q148E、Q148G、Q148L、Q148G/Q150G、Q150G/D151A、M152G、F162A、F162A/Q164E、F166A、Q164E/E167K、N169G/D170G、I172A、V174A、K208E、K209A、K209D、K209A/K210A、K219S、K219Q、E221S、E221K、E221S/N224A、N224S/K225S、E244K和N245Q的突变。
29.如权利要求25所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中相对于氨基酸序列SEQIDNO:18，所述人IL-2包含一个或多个选自R38A、F42A、Y45A、E62A、N88R、N88I、N88G、D20H、Q126L、Q126F、D109和C125的突变。
30.如权利要求25所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中相对于氨基酸序列SEQIDNO:14，所述人TNFα包含一个或多个选自R32G、N34G、Q67G、H73G、L75G、L75A、L75S、T77A、S86G、Y870、Y87L、Y87A、Y87F、V91G、V91A、I97A、I97Q、I97S、T105G、P106G、A109Y、P113G、Y115G、Y115A、E127G、N137G、D143N、A145G、A145T和Y87Q/I97A的突变。
31.如权利要求1-30中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc结构域是同源二聚体的。
32.如权利要求1、2和7-30中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc结构域是异源二聚体的。
33.如权利要求25所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是经修饰的IFNα2，所述经修饰的IFNα2相对于氨基酸序列SEQIDNO:1或2任选地具有R149A突变。
34.如权利要求26或33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至Clec9A，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2，所述经修饰的IFNα2任选地具有以下突变中的一者或多者：R33A、R144A、R144I、R144L、R144S、R144T、R144Y、A145D、A145G、A145H、A145K、A145Y、M148A和L153A。
35.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至PD-L1，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
36.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至PD-1，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
37.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中：
(i)所述靶向部分结合至Clec4c，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2，或者
(ii)所述靶向部分结合至XCR1，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
38.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至CD20，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
39.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至CD13，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
40.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至FAP，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
41.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至CD8，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
42.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至Flt3并且任选地包含Flt3L的细胞外结构域或其功能部分，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
43.如权利要求21所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分是针对PD-L1的scFv，并且所述信号传导剂是野生型IFNα2。
44.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分包含PD-L1的细胞外结构域或其功能部分，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
45.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分包含PD-1的细胞外结构域或其功能部分，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
46.如权利要求33所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分包含NGR肽，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
47.如权利要求25所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是野生型IFNβ或经修饰的IFNβ。
48.如权利要求47所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至Clec9A，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNβ。
49.如权利要求25所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是野生型IL-1β或经修饰的IL-1β。
50.如权利要求49所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至CD8，并且所述信号传导剂是经修饰的IL-1β。
51.如权利要求25所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是野生型TNF或经修饰的TNF。
52.如权利要求51所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至CD20，并且所述信号传导剂是经修饰的TNF。
53.如权利要求1-52中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述嵌合蛋白复合物还包含第二靶向部分。
54.如权利要求53所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述第二靶向部分结合至以下靶标中的一者：CD8、CD13、CD20、Clec9A、Clec4c、PD-1、PD-L1、PD-L2、SIRP1α、FAP、XCR1、肌腱蛋白CA1、Flt3或ECM蛋白。
55.如权利要求1-54中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述嵌合蛋白复合物还包含第二信号传导剂。
56.如权利要求55所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述第二信号传导剂是野生型或经修饰的信号传导剂。
57.如权利要求56所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述第二信号传导剂选自人：IFNα2、IFNα1、IFNβ、IFNγ、共有干扰素、TNF、TNFR、TGF-α、TGF-β、VEGF、EGF、PDGF、FGF、TRAIL、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-33、IGF-1或EPO。
58.一种用于治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1-57中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物。
59.如权利要求1-57中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物用于治疗或预防癌症的用途。
60.如权利要求1-57中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物用于制备用于治疗或预防癌症的药剂的用途。
61.如权利要求58所述的方法或如权利要求59或权利要求60所述的用途，其中所述癌症选自以下中的一者或多者：基底细胞癌；胆道癌；膀胱癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌症；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌症；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠癌)；成胶质细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内赘瘤；肾脏癌或肾癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)；黑素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(唇、舌、口和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫或子宫内膜癌；泌尿系统癌症；外阴癌；淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞性(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级成免疫细胞性NHL；高级成淋巴细胞性NHL；高级小非核裂细胞NHL；巨大肿块性NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；毛细胞性白血病；慢性成髓细胞性白血病；以及其他癌瘤和肉瘤；和移植后淋巴组织增生性病症(PTLD)，以及与斑痣性错构瘤相关的异常血管增生；水肿(例如与脑肿瘤相关的水肿)；和梅格斯氏综合征。
62.一种用于治疗或预防自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病和/或心血管疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1-57中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物。
63.如权利要求1-57中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物用于治疗或预防自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病和/或心血管疾病的用途。
64.如权利要求1-57中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物用于制备用于治疗或预防自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病和/或心血管疾病的药剂的用途。
65.如权利要求62所述的方法或如权利要求63或权利要求64所述的用途，其中所述自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病和/或心血管疾病选自多发性硬化、糖尿病、狼疮、乳糜泻、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、格林-巴利综合征、硬皮病、古德帕斯彻氏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、自身免疫性癫痫、拉斯马森氏脑炎、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、艾迪森氏病、桥本氏甲状腺炎、纤维肌痛症、美尼尔氏综合征；移植排斥(例如，预防同种异体移植排斥)恶性贫血、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、皮肌炎、修格连氏综合征、红斑狼疮、重症肌无力、瑞特氏综合征和格雷夫氏病。
66.一种基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述复合物是同源二聚体，所述同源二聚体包含：
(a)靶向部分，所述靶向部分包含识别和/或结合至靶标的识别结构域；
(b)信号传导剂，其中所述信号传导剂是：
i)野生型信号传导剂；或
ii)经修饰的信号传导剂，所述经修饰的信号传导剂相对于所述野生型信号传导剂具有一个或多个赋予提高的安全性的突变；以及
(c)Fc结构域，所述Fc结构域包含Fc链并且任选地具有一个或多个突变，所述一个或多个突变减少或消除所述Fc结构域的一种或多种效应功能，和/或使所述Fc结构域中的铰链区稳定化。
67.如权利要求66所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，所述基于Fc的嵌合蛋白复合物还包含一个或多个接头。
68.如权利要求66或67中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc结构域选自IgG、IgA、IgD、IgM或IgE。
69.如权利要求68所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述IgG选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
70.如权利要求68所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc结构域选自人IgG、IgA、IgD、IgM或IgE。
71.如权利要求70所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述人IgG选自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
72.如权利要求66-71中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是经修饰的信号传导剂，并且所述经修饰的信号传导剂相对于野生型信号传导剂对所述信号传导剂的受体具有降低的亲和力或活性。
73.如权利要求72所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中信号传导剂是经修饰的信号传导剂，并且所述靶向部分恢复所述经修饰的信号传导剂对所述信号传导剂的受体的亲和力或活性。
74.如权利要求66-73中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述Fc结构域的一个或多个突变导致所述Fc结构域的所述效应功能的降低或消除。
75.如权利要求66-74中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分包含识别和/或结合肿瘤细胞和/或肿瘤基质和/或ECM和/或免疫细胞上的抗原或受体的识别结构域。
76.如权利要求75所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述免疫细胞选自T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和NK细胞。
77.如权利要求66-76中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分包含单结构域抗体、只有重链的重组抗体(VHH)、单链抗体(scFv)、只有重链的鲨鱼抗体(VNAR)、微量蛋白、darpin、抗运载蛋白、adnectin、适体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、肽模拟分子、受体的天然配体，或合成分子。
78.如权利要求66-77中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分包含VHH。
79.如权利要求66-78中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分识别和/或结合至其靶标而基本上不中和所述靶标的活性，或者其中所述靶向部分识别和/或结合至其靶标并基本上中和所述靶标的活性。
80.如权利要求66-79中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分直接或间接地将免疫细胞募集至肿瘤细胞或肿瘤微环境。
81.如权利要求66-80中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分增强抗原呈递。
82.如权利要求66-81中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分增强肿瘤抗原呈递，任选地树突状细胞的肿瘤抗原呈递。
83.如权利要求66-82中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至以下靶标中的一者：CD8、CD13、CD20、Clec9A、Clec4c、PD-1、PD-L1、PD-L2、SIRP1α、FAP、XCR1、肌腱蛋白CA1、Flt3或ECM蛋白。
84.如权利要求66-83中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是经修饰的信号传导剂，并且所述经修饰的信号传导剂中的突变使得活性减弱。
85.如权利要求84所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中激动或拮抗活性被减弱。
86.如权利要求66-85中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述经修饰的信号传导剂选自干扰素、白介素和肿瘤坏死因子。
87.如权利要求66-86中任一项所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述经修饰的信号传导剂选自人：IFNα2、IFNα1、IFNβ、IFNγ、共有干扰素、TNF、TNFR、TGF-α、TGF-β、VEGF、EGF、PDGF、FGF、TRAIL、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-33、IGF-1或EPO。
88.如权利要求87所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述人IFNα2包含一个或多个突变，所述一个或多个突变选自R33A、T106X3、R120E、R144X1A145X2、M148A、R149A和L153A并且是相对于氨基酸序列SEQIDNO:1或2而言，其中X1选自A、S、T、Y、L和I，其中X2选自G、H、Y、K和D，并且其中X3选自A和E。
89.如权利要求87所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中相对于氨基酸序列SEQIDNO:3，所述人IFNβ包含一个或多个选自W22G、R27G、L32A、L32G、R35A、R35G、V148G、L151G、R152A和R152G的突变。
90.如权利要求87所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中相对于氨基酸序列SEQIDNO:17，所述人IL-1β包含一个或多个选自A117G/P118G、R120G、R120A、L122A、T125G/L126G、R127G、Q130A、Q130W、Q131G、K132A、S137G/Q138Y、L145G、H146A、H146G、H146E、H146N、H146R、L145A/L147A、Q148E、Q148G、Q148L、Q148G/Q150G、Q150G/D151A、M152G、F162A、F162A/Q164E、F166A、Q164E/E167K、N169G/D170G、I172A、V174A、K208E、K209A、K209D、K209A/K210A、K219S、K219Q、E221S、E221K、E221S/N224A、N224S/K225S、E244K和N245Q的突变。
91.如权利要求87所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中相对于氨基酸序列SEQIDNO:18，所述人IL-2包含一个或多个选自R38A、F42A、Y45A、E62A、N88R、N88I、N88G、D20H、Q126L、Q126F、D109和C125的突变。
92.如权利要求87所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中相对于氨基酸序列SEQIDNO:14，所述人TNFα包含一个或多个选自R32G、N34G、Q67G、H73G、L75G、L75A、L75S、T77A、S86G、Y870、Y87L、Y87A、Y87F、V91G、V91A、I97A、I97Q、I97S、T105G、P106G、A109Y、P113G、Y115G、Y115A、E127G、N137G、D143N、A145G、A145T和Y87Q/I97A的突变。
93.如权利要求87所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述信号传导剂是经修饰的IFNα2，所述经修饰的IFNα2相对于氨基酸序列SEQIDNO:1或2任选地具有R149A突变。
94.如权利要求88或93所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至Clec9A，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2，所述经修饰的IFNα2任选地具有以下突变中的一者或多者：R33A、R144A、R144I、R144L、R144S、R144T、R144Y、A145D、A145G、A145H、A145K、A145Y、M148A和L153A。
95.如权利要求93所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至PD-L1，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
96.如权利要求93所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至PD-1，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
97.如权利要求93所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中：
(i)所述靶向部分结合至Clec4c，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2，或者
(ii)所述靶向部分结合至XCR1，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
98.如权利要求93所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至CD20，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
99.如权利要求93所述的基于Fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至CD13，并且所述信号传导剂是经修饰的IFNα2。
100.如权利要求93所述的基于Fc的...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·克雷，E·德普拉，L·扎贝奥，J·塔威尼尔，
申请(专利权)人：奥里尼斯生物科学公司股份有限公司，奥里尼斯生物科学私人有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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