用于预防、改善或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于预防、改善或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的组合物，该组合物包含作为活性成分能够与富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防、改善或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的组合物


[0001]本专利技术涉及用于预防、改善或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的组合物，该组合物包含作为活性成分能够与存在于调节性T细胞(Treg细胞)表面上的富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig
‑
1，leucine
‑
rich and immunoglobulin
‑
like domains 1)的蛋白特异性结合的结合分子。

技术介绍

[0002]不同于攻击癌症本身的常规抗癌药物，免疫疗法是通过向体内注射人工免疫蛋白来刺激免疫系统，从而诱导免疫细胞选择性地仅攻击癌细胞的治疗剂。这种免疫疗法包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞疗法和免疫病毒疗法。
[0003]与常规药物相比，基于抗体的癌症疗法诸如免疫疗法具有潜在的高特异性和高副作用。这是因为抗体可以精确区分正常细胞和肿瘤细胞，它们的作用方式依赖于低毒免疫抗肿瘤机制，诸如进入细胞毒性免疫细胞和互补激活。
[0004]基于抗体的疗法的靶标必须具有特定特征，这些特征成为正确区分正常细胞和肿瘤细胞的基础。在开发有效和安全的抗体疗法时，不用说，仅局限于肿瘤细胞或在正常组织中未检测到的靶标将是理想的。另一方面，高度过表达可以作为治疗窗的基础，而人类表皮生长因子受体2型(HER
‑
2)由于基因扩增所显示出来的低副作用是抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)的极好靶标。
[0005]已经被批准用于肿瘤治疗或正在临床开发的抗体的其他靶标具有独特特征，即不基于肿瘤细胞上靶分子的数值过表达。就抗蛋白多糖MUC
‑
1的抗体而言，存在于靶标的骨架中的肽重复表位在肿瘤细胞中被异常糖基化，并被改变为其正常对应物。就抗CD20的抗体(利妥昔单抗)、抗CD52的抗体(Kampat
‑
1H)和抗CD22的抗体(依帕珠单抗)而言，抗体靶标在肿瘤细胞和正常淋巴细胞上显示出相当的表达水平。就这一点而言，由于靶标阴性干细胞恢复了正常淋巴细胞库，因此可耐受抗体对正常细胞的去除。抗体靶标不同可及性的另一个示例是癌胚抗原(CEA)和碳酸酐酶IX(CA9)。这两种抗原分别在结肠和肾脏的正常上皮中表达。然而，由于放射性标记的抗体能够很好地区分肿瘤组织和正常组织，因此细胞毒性抗体是良好耐受的。这可能是因为CA9和CEA的表达仅局限于正常上皮组织的内腔侧，而IgG抗体无法接触到该内腔侧。抗原上皮细胞粘附分子(Ep
‑
CAM)也属于这一类。作为上皮细胞的同源细胞粘附分子，它位于细胞间隙中。有趣的是，具有高亲和力的抗Ep CAM抗体是高毒性的，而具有中等亲和力的抗体是良好耐受的。这表明，不仅Ep
‑
CAM靶标对正常细胞的可及性，而且抗体结合的动力学均可能打开新的治疗窗。
[0006]尽管已有八种抗体被批准用于治疗肿瘤组织相关疾病，但是它们中的大多数是针对淋巴瘤和白血病。只有三种单克隆抗体(赫赛汀(Herceptin)、安维汀(Avastin)和爱必妥(Erbitux))对占癌症死亡率90％或更高的实体瘤有效。已经提供了具有大量现有医疗需求和显著临床优势的mAb，并且其显著的商业成功也推动了一种新颖的创新方法的开发，该方法在针对多组患者的基于抗体的疗法及其疗效增强之间具有良好的平衡。
[0007]然而，就肺癌而言，PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂的总缓解率(ORR)低于15％至20％。这些现象充分解释了使用这些PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂的治疗效果的局限性，被认为是在肿瘤微环境中产生的免疫抑制机制。因此，为改善肿瘤微环境并提高免疫检查点抑制剂的反应速率，增加识别肿瘤抗原的T细胞数量，或采取了使用TNFRS刺激剂的策略或向肿瘤中额外注射特异性抗原疫苗的策略，但是其效果仍然不显著。

技术实现思路

[0008]技术问题
[0009]本专利技术旨在提供用于预防、改善或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的组合物，该组合物包含作为活性成分与富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig
‑
1)的蛋白特异性结合的结合分子。
[0010]本专利技术还旨在提供用于预防、改善或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的组合物，该组合物包含作为活性成分的抗体
‑
药物偶联物(ADC)。
[0011]本专利技术还旨在提供预防或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的方法，该方法包括以药物有效量向受试者施用与Lrig
‑
1蛋白特异性结合的结合分子。
[0012]本专利技术还旨在提供预防或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的方法，该方法包括以药物有效量向受试者施用ADC。
[0013]然而，本专利技术中要解决的技术问题不限于上述问题，并且本领域的普通技术人员将从以下描述中充分理解本文未描述的其他问题。
[0014]技术方案
[0015]1.用于预防、改善或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的组合物，包含作为活性成分与Lrig
‑
1蛋白特异性结合的结合分子
[0016]根据本专利技术的一个实施方案，提供了一种用于预防、改善或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的组合物，该组合物包含作为活性成分与富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig
‑
1)的蛋白特异性结合的结合分子。
[0017]本专利技术的组合物可作为药物组合物或食品组合物使用。
[0018]在本专利技术中，该结合分子可抑制Treg细胞(即，属于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的Treg细胞或活化的Treg细胞)的功能，从而非常有效地阻断Treg细胞抑制效应T细胞功能的现象，因此可有效地预防、改善或治疗免疫逃避癌症，即对免疫检查点抑制剂具有耐药性的癌症。
[0019]在本专利技术中，其上存在Lrig
‑
1蛋白的Treg细胞可以是TIL或活化的Treg细胞。
[0020]本文所用的“活化的调节性T细胞(Treg细胞)”是指抑制效应T细胞诱导和扩散的或其下调功能被激活的Treg细胞。不同于其上无Lrgi
‑
1蛋白存在的Treg细胞，当Lrig
‑
1蛋白存在于表面上时，抑制效应T细胞诱导和扩散的功能可被激活。
[0021]本文所用的“肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)”是指淋巴细胞浸润癌症组织或从血流移动到肿瘤组织部位后的肿瘤微环境(TME)。尽管细胞毒性免疫应答可由TIL诱导，但是就其上具有Lrig
‑
1蛋白的Treg细胞而言，抑制效应T细胞作用的功能被激活(活化的Treg细胞)，因此细胞毒性免疫应答可被相当程度地抑制。
[0022]本文所用的“免疫检查点抑制剂耐药性”是指无应答组，该无应答组由于免疫检查
点抑制剂(例如，PD
‑
1抑制剂(帕博利珠单抗或纳武利尤单抗)或PD
‑
L1抑制剂(阿特珠单抗))而从一开始就对药物没有应答，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗免疫检查点抑制剂耐药癌症的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分与富含亮氨酸和免疫球蛋白样结构域1(Lrig
‑
1)的蛋白特异性结合的结合分子。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述Lrig
‑
1蛋白由SEQ ID NO:1或3表示的氨基酸序列组成。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述Lrig
‑
1蛋白由SEQ ID NO:2或4表示的多核苷酸编码。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述Lrig
‑
1蛋白存在于调节性T(Treg)细胞的表面上。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述Treg细胞是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)或活化的Treg细胞。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述结合分子是抗体或其片段。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述抗体是嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、二价抗体、双特异性抗体、微抗体、结构域抗体、双特异性抗体、抗体模拟物、单抗体、双抗体、三抗体、四抗体或其片段。8.根据权利要求1所述的药物组合物，还包括：抗癌剂。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述癌症是实体瘤。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述癌症是胃癌、肝癌、成胶质...

【专利技术属性】
技术研发人员：金范锡，金廷镐，
申请(专利权)人：古德T细胞有限公司，
类型：发明
国别省市：