【技术实现步骤摘要】
抗PD
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L1/OX40双特异性抗体制剂及其制备方法和用途
[0001]本专利技术涉及抗PD
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L1/OX40双特异性抗体制剂领域。更具体而言，本专利技术涉及包含抗 PD
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L1/OX40双特异性抗体的药物制剂，尤其是稳定的液体制剂、冻干制剂和重构的稳定液 体制剂，以及用于制备所述药物制剂的方法，以及所述药物制剂的治疗和/或预防用途。
技术介绍
[0002]药品稳定性是保证药品有效性和安全性的重要指标之一。获得良好的制剂处方是保证药 品在货架期内保持其有效性和安全性的关键条件。然而，由于抗体本身及其降解途径的复杂 性，目前尚不可能对优化抗体稳定性所需的制剂条件作出预测。尤其是考虑到，不同抗体通 常具有十分不同的CDR序列、不同的抗体结构，而这些序列及结构差异会导致不同抗体在溶 液中具有不同的稳定性性质。因此，基于对人用抗体在安全性和有效性上的严格要求，有必 要针对每个抗体单独进行最佳制剂配方的优化。
[0003]PD
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L1在多数癌症组织中过量表达，PD
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L1过表达，可以通过抑制RAS及PI3K/AKT信 号通路，进而调控细胞周期检查点蛋白和细胞增殖相关蛋白表达，最终导致T细胞增殖的抑 制。OX40(也称为CD134或TNFRSF4)是主要在活化T细胞(主要是CD4+效应T细胞以 及CD8+效应T细胞和调节性T细胞(Treg))上表达的TNFR家族成员。OX40在许多实体 瘤(例如黑素瘤，肺癌和肾癌)中的CD4+效应T...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种液体抗体制剂，包含（i）抗PD
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L1/OX40双特异性抗体蛋白；（ii）缓冲剂，（iii）稳定剂，和（iv）表面活性剂，其中所述抗PD
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L1/OX40双特异性抗体蛋白由以下多肽链#1和多肽链#2组成：多肽链#1：VH
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CH1
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Fc
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X
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VHH；和多肽链#2：VL
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CL；其中：VH表示重链可变区；CH1表示重链恒定区结构域1；Fc包含重链恒定区结构域CH2、CH3，以及任选的CH4；X可以不存在，或者在存在时表示接头；VHH表示单结构域抗原结合位点；VL表示轻链可变区；CL表示轻链恒定区；任选地，CH1和Fc之间存在铰链区；或抗PD
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L1/OX40双特异性抗体包含至少一条多肽链#1和一条多肽链#2，优选地，包含两条多肽链#1和两条多肽链#2；或VHH包含互补决定区域（CDR）VHH CDR1、VHH CDR2和VHH CDR3；其中所述VHH CDR1包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成；所述VHH CDR2包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成；所述VHH CDR3包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；和/或，所述VH包含互补决定区域（CDR）HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中HCDR1包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成；HCDR2包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成；HCDR3包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成；和/或，所述VL包含互补决定区域（CDR）LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中LCDR1包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成；LCDR2包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成；LCDR3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成；优选地，所述液体抗体制剂的pH约为5.0
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6.0，例如，pH为5.5
±
0.2，优选地pH为5.5。2.根据权利要求1所述的液体抗体制剂，特征在于所述液体抗体制剂中的抗PD
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L1/OX40双特异性抗体蛋白的浓度为约1
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100 mg/ml，优选地为约10
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70 mg/mL，例如约10、15、20、25、30、35、40、50、55、60、70 mg/ml。3.根据权利要求1或2所述的液体抗体制剂，特征在于，所述液体抗体制剂包含选自组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲体系，枸橼酸
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枸橼酸钠缓冲体
系，醋酸
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醋酸钠缓冲体系，和磷酸盐缓冲体系的缓冲剂，优选地，所述液体抗体制剂中的缓冲剂选自组氨酸、盐酸组氨酸和它们的组合；优选地，所述缓冲剂的浓度为约5
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50 mM，优选地为约5
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30 mM，例如，约5、10、15、20、25、30 mM。4.根据权利要求1
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3 中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述稳定剂选自多元醇（例如，山梨醇、甘露醇及其组合）、糖类（例如，蔗糖、海藻糖、麦芽糖及其组合）、氨基酸(例如精氨酸、盐酸精氨酸甲硫氨酸甘氨酸脯氨酸及组合)、和它们的任意组合，优选地，所述稳定剂为山梨醇；优选地，所述稳定剂为约20
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80 mg/ml，例如，约20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80 mg/ml山梨醇。5.根据权利要求1
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4中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述表面活性剂选自聚山梨酯类表面活性剂、泊洛沙姆、聚乙二醇或其组合，优选为聚山梨酯
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80，优选地，所述表面活性剂的浓度为约0.1
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1 mg/ml，优选地为约0.2
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0.8 mg/ml，例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8 mg/ml。6.根据权利要求1
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4中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于进一步包含螯合剂，所述螯合剂选自依地酸二钠、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸、羟乙基乙二胺三乙酸、二羟乙基甘氨酸，优选地，所述螯合剂选自依地酸二钠；优选地，螯合剂为约0.005
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0.05 mg/ml，例如，约约0.008、0.009、0.010、0.012、0.014、0.018 mg/ml依地酸二钠。7.根据权利要求1
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6中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述抗PD
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L1/OX40双特异性抗体包含多肽链#1和多肽链#2，其中多肽链#1的VH
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CH1
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Fc
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X
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VHH包含SEQ ID NO:1或与其具有至少90%同一性的序列，多肽链#2的VL
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CL包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列或与其具有至少90%同一性的序列。8.根据权利要求1
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7中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述抗PD
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L1/OX40双特异性抗体在293细胞或CHO细胞中重组表达。9.根据权利要求1
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8中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述液体制剂为注射剂，优选用于皮下注射或静脉内注射，或者为输注剂，例如用于静脉内输注。10.根据权利要求1
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9中任何一...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱兴贵，马一冬，汪音爵，
申请(专利权)人：信达生物制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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