抗B7-H3抗体及其使用方法技术

本公开提供了与B7

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗B7
‑
H3抗体及其使用方法
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求于2019年7月3日提交的序号为62/870,549的美国临时申请的权益，该申请的全部内容通过引用方式并入。

技术介绍

[0003]B7
‑
H3(也称为CD276)是一种在抗原呈递细胞(APC)表面上表达的主要糖蛋白。在人类中，该蛋白是由15号染色体上的基因编码的。B7
‑
H3可以抑制T细胞对肿瘤细胞的侵袭(参见，例如Vigdorovich等人Structure 2013 21:707
–
717和Chen等人,Exp.Cell Res.2013 319:96
–
102)，并且因此被认为是一种免疫检查点抑制剂。该蛋白来自B7分子家族，其中许多分子与已知的检查点标志物相互作用，包括CTLA4、PD
‑
1和CD28。B7
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H3和PD
‑
1都是B7/CD28超家族的成员。由于B7
‑
H3和PD
‑
1均诱导对T细胞的抑制效应并改变其微环境以逃避抗肿瘤免疫应答，因此B7
‑
H3被认为是与PD
‑
1类似的免疫治疗靶标。
[0004]B7
‑
H3也在许多癌症中过度表达，尽管目前B7
‑
H3的受体尚未被表征。它的过度表达与人类患者的预后不良以及体外模型中肿瘤的侵袭和转移潜能有关。最近的证据表明，B7
‑<br/>H3除了免疫调节作用之外，还影响癌症进展(参见，例如Castellanos等人,Am.J.Clin.Exp.Immunol.2017 6:66
–
75)。因此，抑制B7
‑
H3可以减少恶性细胞的增殖、进展和转移。
[0005]B7
‑
H3在癌症形成中的作用和作为免疫检查点的作用使其成为一个有吸引力的治疗靶标，特别是对肺癌、乳腺癌、脑癌、肾癌和前列腺癌，以及对其它免疫检查点阻断剂具有抗性或已经变得有抗性的肿瘤。B7
‑
H3抗体在治疗转移性神经母细胞瘤的临床试验中显示出阳性结果(Kramer等人,J Neurooncol.2010 97:409
–
418)。
[0006]因此，需要有抑制B7
‑
H3功能的新型治疗性抗体。

技术实现思路

[0007]本公开提供了与B7
‑
H3特异性结合的抗体。这些抗体可用于各种治疗、诊断和监测应用，本文也提供了这些应用。
[0008]在一些实施方案中，该抗体可以包括：(a)一种可变结构域，包含：i.重链CDR1、CDR2和CDR3区，其与选自图1的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3区相同；和ii.轻链CDR1、CDR2和CDR3区，其与选自图2的抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3区相同；或(b)一种(a)的所述可变结构域的变体，其除了在(a)的可变结构域的总体CDR区中有多达10个(例如，多达9、8、7、6、5、4、3、2或1个)氨基酸取代之外，该变体在其它方面与所述抗体可变结构域相同。
[0009]在一些实施方案中，该抗体包括：一种重链可变结构域，其包含与选自图1的抗体的重链可变结构域的氨基酸序列存在至少90％(例如，至少95％)同一性的氨基酸序列；和一种轻链可变结构域，其包含与选自图2的抗体的轻链可变结构域存在至少90％(例如，至少95％)同一性的氨基酸序列。
[0010]其可变结构域序列如图1和图2所示的抗体基本上是由鸡制备的“人类”抗体，并且
因此可以与多种哺乳动物(例如，人类、小鼠和猴)中B7
‑
H3的表位结合。那些表位在哺乳动物中不应该具有免疫原性(因为它们已经存在)，因此本专利技术的抗体被认为与一些新的表位结合。此外，由于本专利技术的抗体可以与来自多种哺乳动物的B7
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H3结合，因此本专利技术的抗体可能具有有益效果，因为它们的治疗潜力可以轻易地在哺乳动物的癌症模型系统(例如，小鼠)中进行测试。
附图说明
[0011]图1提供了54个抗B7
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H3抗体重链可变区的氨基酸序列，其中由Chothia方法定义的互补决定区(CDR)用方框指示。自上而下：SEQ ID NO:1
‑
54。
[0012]图2提供了54个抗B7
‑
H3抗体轻链可变区的氨基酸序列，其中由Chothia方法定义的互补决定区(CDR)用方框指示。自上而下：SEQ ID NO:55
‑
108。
[0013]图3是一个树状图，其示出了基于序列比较(每100个残基的氨基酸取代)的54种抗B7
‑
H3抗体的系统发生关系。对树状图的分析表明代表了9个谱系组。每个谱系组在100个残基上有少于10个氨基酸取代。每个谱系组中的抗体可能是通过亲和力成熟起源于共同祖先。下面提供了每个谱系组中CDR的共有序列。
[0014]定义
[0015]术语“抗体”和“免疫球蛋白”包括任何同种型的抗体或免疫球蛋白，保留与抗原特异性结合的抗体片段，包括但不限于Fab、Fv、scFv和Fd片段、嵌合抗体、人源化抗体、单链抗体，以及包含抗体的抗原结合部分和非抗体蛋白的融合蛋白。抗体可以可检测地进行标记，例如用放射性同位素、产生可检测产物的酶、荧光蛋白等。抗体还可以进一步与其它部分缀合，例如特异性结合对的成员，如生物素(生物素
‑
亲和素特异性结合对的成员)等。还可以将抗体结合至固相支持物上，包括但不限于聚苯乙烯板或珠等。该术语还包括Fab
’
、Fv、F(ab
’
)2和/或保留与抗原特异性结合的其它抗体片段，以及单克隆抗体。抗体可以是单价或二价的。
[0016]“抗体片段”包括完整抗体的一部分，例如，完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的示例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体(Zapata等人,Protein Eng.8(10):1057
‑
1062(1995))；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶水解抗体产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，每个片段都有一个抗原结合位点，还有一个剩余的“Fc”片段，该命名反映了易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生F(ab')2片段，该片段具有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原。
[0017]“Fv”是最小的抗体片段，其含有完整的抗原识别和结合位点。该区域由一个重链和一个轻链可变结构域的二聚体组成，处于紧密的非共价缔合状态。正是在这种构型下，每个可变结构域的三个CDR相互作用以定义在V
H
‑
V
L
二聚体的表面上的抗原结合位点。总体来说，六个CDR赋予了抗体抗原结合特异性。然而，即使是单个可变本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合B7
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H3的抗体，其中所述抗体包括：(a)一种可变结构域，其包含：i.重链CDR1、CDR2和CDR3区，其与选自图1的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3区相同；和ii.轻链CDR1、CDR2和CDR3区，其与选自图2的抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3区相同；或(b)(a)的所述可变结构域的一种变体，其除了在(a)的可变结构域的总体CDR区中有多达10个氨基酸取代之外，在其它方面与所述抗体可变结构域相同。2.权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包括：一种重链可变结构域，其包含与选自图1的抗体的重链可变结构域的氨基酸序列至少90％(例如，至少95％)相同的氨基酸序列；和一种轻链可变结构域，其包含与选自图2的抗体的轻链可变结构域至少90％(例如，至少95％)相同的氨基酸序列。3.前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域和所述轻链可变结构域存在于分别的多肽中。4.前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域和所述轻链可变结构域存在于单一多肽中。5.前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合B7
‑
H3的亲和力范围为107M
‑1至10
12
M
‑1。6.前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含共价连接的非肽合成聚合物。7.权利要求6所述的抗体，其中所述合成聚合物是聚乙二醇聚合物。8.前...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：晶体生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：